© Annabelle Ballesta

Annabelle BallestaCellules souches malignes et thérapeutiques - Inserm / Paris-Sud

ATIP-Avenir
Optimiser les chimiothérapies anticancéreuses multi-agents par une approche mathématique
,

Mes recherches

J’ai étudié à l’INSA (Institut National des Sciences Appliquées), une école d’ingénieur en génie mathématique. Mon intérêt pour la biologie s’est développé à ce moment-là, lors d’un séjour Erasmus à l’université de Leeds en Angleterre, au cours duquel j’ai suivi des cours de mathématiques appliqués à la biologie. J’ai alors décidé de travailler au carrefour de ces deux disciplines. Mon sujet de thèse, que j’ai mené à Inria, a justement répondu à cet objectif, puisqu’il visait à développer une approche combinée expérimentale et mathématique pour améliorer l’efficacité et réduire la toxicité de l’irinotecan, un médicament connu pour être efficace dans le cancer colorectal et, plus récemment, contre le cancer du pancréas. Pour ce faire, je me suis notamment appuyée sur la chronobiologie, c’est-à-dire l’étude des rythmes de l’organisme sur 24h. J’ai ensuite effectué un postdoctorat à l’hôpital Mount Sinai à New York City et ai élargi mes thématiques à l’étude des tumeurs cérébrales et à la personnalisation de leur traitement. En 2014, j’ai obtenu un poste d’« Assistant Professor » à l’Université de Warwick en Angleterre où j’ai continué à développer mes approches de pharmacologie des systèmes pour la personnalisation des combinaisons de médicaments anticancéreux et de leur horaire d’administration.

 

Aujourd’hui, je continue le développement d’approche mathématique au carrefour entre la pharmacologie des systèmes et les nouvelles approches d’intelligence artificielle permettant une médecine personnalisée du cancer. Mes recherches visent à intégrer pour chaque patient ses données de différents types telles que le profil moléculaire et phénotypique de la tumeur, mais aussi le sexe, l’age du patient afin d’optimiser les thérapies. Je travaille sur deux principaux axes de recherche consistant à personnaliser 1) les combinaisons de chimiothérapies cytotoxicques avec une à plusieurs molécules ciblées, 2) les horaires d’administration des médicaments qui peuvent grandement moduler leur efficacité et toxicité. Je développe des modèles mathématiques fondés sur la physiologie cellulaire : les données de la littérature et les travaux expérimentaux et cliniques spécifiques conduits pour un projet précis permettent de créer un modèle virtuel cellulaire, animal, puis humain qui vise à reproduire in silico ce qui se passe biologiquement. Les paramètres que nous y intégrons sont ajustés aux données biologiques pour assurer la validité du modèle. Une fois optimisés, ils permettent de modéliser l’impact d’un traitement selon le moment de la journée auquel il est administré. Ces modèles intègrent des réseaux de gènes ou de protéines qui sont décrits comme interagissant avec les médicaments étudiés, comme par exemple ceux qui régissent les processus de réparation de l’ADN, le cycle cellulaire ou la mort cellulaire par apoptose. L’apport des mathématiques est de réduire le nombre d’expériences à mener en testant in silico un grand nombre d’hypothèses et en ne testant expérimentalement que celles qui s’avèrent pertinentes pour développer les connaissances biologiques.

Mon projet ATIP-Avenir

Multi-scale Systems Pharmacology to Personalize Anticancer Drug Combination and Schedule.

The quest for personalized cancer management has fostered the development of new technologies enabling the longitudinal assessment of patient- and tumor-specific features at the molecular, tissue and whole organism scales. To ensure the translation of these multi-type datasets into individualized therapies and subsequent patient benefit, systems medicine approaches are required. Hence, I propose to design systems pharmacology methodologies for the personalization of anticancer drug combinations and timing. The developped mathematical models represent the intracellular networks of proteins involved in drug pharmacokinetics-pharmacodynamics (PK-PD), DNA damage response, cell proliferation and cell death, which constitute a reliable physiological basis for the prediction of drug cytotoxicity. Both cancer and normal tissues are represented as a collection of heterogenous cell subtypes of different maturity and drug sensitivity. The therapeutic optimization builds on the identification of molecular and dynamical differences between the tumor and healthy organs which are targets of treatment toxicities. Physiological rhythms over the 24h span are further included as a major domain of host-tumor differences since normal tissues usually display a robust circadian organization that may be disrupted in malignant tumors. Because this complex molecular physiology and its temporal organization are unlikely to be completely assessed directly in individual cancer patients, I propose to design multi-scale methodologies integrating in vitro, pre-clinical and clinical investigations towards the design of patient-specific models and multi-drug therapies. I am currently developping such approaches to personalize i) temozolomide-based combination therapies against glioblastoma and ii) irinotecan, oxaliplatin and 5-fluorouracil association to targeted molecules in the context of digestive cancers. However, such methodology is amenable for the management of any cancer type.