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Anne Houdusse-Juillé
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Mobiliser des moteurs moléculaires pour traiter l’insuffisance cardiaque

Résultats scientifiques

L’Omecamtiv mecarbil, une molécule destinée à lutter contre l’insuffisance cardiaque chronique, cible le moteur du muscle cardiaque et permet l’amplification de la force produite par ce muscle. Son potentiel thérapeutique est actuellement testé en phase clinique 3 afin de réduire le risque de mort cardiovasculaire sur des patients atteints d’insuffisance cardiaque. L’équipe d’Anne Houdusse à l’Institut Curie révèle son mode d’action grâce à l’obtention de la structure atomique 3D de l’activateur au sein de la myosine cardiaque. Ces résultats ont été publiés le 4 août 2017 dans la revue Nature Communications.

L'insuffisance cardiaque touche plus de 18 millions de personnes à travers le monde. C'est la principale cause d'hospitalisation et de réadmission chez les personnes de 65 ans et plus. L'insuffisance cardiaque est une condition progressive et invalidante dans laquelle le cœur ne peut pas pomper le sang adéquatement pour répondre aux besoins du corps, afin de fournir les nutriments et l’oxygène indispensables pour les cellules du corps. L'insuffisance cardiaque n'a pas de remède et les traitements disponibles peuvent au mieux ralentir sa progression. Près de la moitié des patients hospitalisés meurent dans les cinq ans suivant leur première hospitalisation. L'insuffisance cardiaque est de plus en plus courante à mesure que la population générale vieillit et que les taux de survie des crises cardiaques augmentent.


L’Omecamtiv mecarbil est un nouvel activateur de myosine cardiaque, actuellement en phase clinique 3, qui est le fruit du développement dirigé par Cytokinetics, inc. Cette biotech américaine spécialisée dans la biologie musculaire développe de nouvelles thérapies pour les millions de personnes qui luttent contre l’insuffisance cardiaque. La myosine cardiaque est la protéine motrice du cytosquelette dans la cellule du muscle cardiaque qui est directement responsable de la conversion de l'énergie chimique en force mécanique entraînant une contraction cardiaque.


L’équipe d’Anne Houdusse a une expertise reconnue mondialement dans l’étude des nanomoteurs moléculaires dont fait partie la myosine cardiaque. En collaboration avec Cytokinetics, le mécanisme d’action de cet activateur de myosine cardiaque a été révélé en obtenant la structure atomique 3D de l’activateur au sein du moteur. Les chercheurs montrent que l’activateur ne modifie pas le mode d’action du nanomoteur mais permet plutôt d’augmenter le nombre de moteurs prêts à agir lorsque chaque contraction cardiaque est initiée dans la cellule musculaire.


La collaboration avec Cytokinetics a également permis de mieux comprendre comment concevoir des inhibiteurs hautement spécifiques pour stopper l’action de ces nanomoteurs cellulaires. Ceci ouvre de nouvelles perspectives de thérapie pour d’autres maladies humaines.

 

Image retirée.
Figure : La contraction coordonnée des cellules musculaires cardiaques apporte l’énergie requise pour le transport du sang à travers tout l’organisme. Les cellules musculaires cardiaques ont des striations liées à l’organisation des principales protéines structurales de ce muscle, la myosine et l’actine, organisées en unités contractiles (sarcomères). Dans cette étude, la structure atomique du domaine moteur de la myosine cardiaque a été résolue avec et sans Omecamtiv mecarbil (magenta), un activateur de la force produite par le muscle cardiaque. L’Omecamtiv mecarbil est retrouvé à l’intérieur du sous-domaine responsable de la génération de force, permettant de comprendre son mécanisme d’action. 

© Vincente José Planelles-Herrero, Anne Houdusse

 

 

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Anne Houdusse-Juillé
Directrice de recherche au CNRS
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