Des variants génétiques augmentent le risque de cancer dans une population prédisposée

Des variants pathogènes du gène TP53, qui joue un rôle très important de suppresseur de tumeurs, sont fréquents dans de nombreux types de cancers. Lorsque des personnes héritent de certaines modifications nuisibles de ce gène, en particulier si sa fonction est gravement altérée, elles peuvent développer des tumeurs multiples et récurrentes dès leur jeune âge. Cette condition est appelée le syndrome de Li-Fraumeni (LFS). Ces variants sont rares car ils diminuent le succès reproductif. Cependant, certains variants n'affectent que partiellement la fonction du gène TP53, réduisant ainsi la probabilité de développer un cancer chez leurs porteurs.

Un variant spécifique de TP53 (p.R337H) est fréquent dans la population du sud et du sud-est du Brésil. Les premières études ont lié ce variant à un type spécifique de cancer de l’enfance, les tumeurs corticosurrénaliennes (TCS), qui sont beaucoup plus fréquentes dans cette région géographique que dans le reste du monde. D'autres recherches ont également lié ce variant au LFS et à une condition similaire appelée syndrome de Li-Fraumeni-like (LFL). Dans les familles où les porteurs de ce variant sont présents, on observe environ 5 fois plus de cancers que chez les non-porteurs. Chez les enfants et les adolescents porteurs de ce variant, les cancers les plus courants sont les TCS et un type spécifique de cancer du cerveau (carcinome du plexus choroïde). Chez les adultes, les porteurs ont une probabilité plus forte de développer des cancers du sein et de l’estomac.

Cependant, la probabilité de développer un cancer chez les porteurs du variant TP53 p.R337H est bien inférieure à celle des personnes portant des variants TP53 plus sévères. De plus, ce variant n’affecte pas la santé reproductive, car la plupart des porteurs ne développent pas de cancer avant un âge avancé et restent en bonne santé pendant leurs années reproductives. En plus du dépistage néonatal pour le statut de porteur de TP53 p.R337H, il est crucial d'identifier les facteurs génétiques et environnementaux influençant la pénétrance des TCS chez les porteurs de ce variant pathogène. Cela représente un enjeu de santé publique très important pour environ 100 millions de personnes vivant dans le sud et le sud-est du Brésil et dans les pays voisins (Paraguay et peut-être Argentine).

Dans cette étude, menée dans le cadre de l’International Research Network CNRS « Immunobiologie et immunopathologie des tumeurs surrénaliennes pédiatriques » (IIPACT), en collaboration avec l’Hôpital Pequeno Principe de Curitiba (Brésil), les scientifiques ont cherché à identifier des facteurs génétiques supplémentaires qui peuvent augmenter le risque de développer des TCS chez les enfants porteurs de TP53 p.R337H en analysant les données génomiques de trios composés d'un enfant porteur, d'un parent porteur sans cancer et d'un parent non porteur. Par l’analyse des données de séquençage d’exome de l’ADN génomique du sang des membres des trios, en utilisant des algorithmes d'apprentissage profond, nous avons trouvé un enrichissement significatif de variants non codants dans des gènes impliqués dans la voie de l'AMP cyclique chez les enfants avec TCS porteurs de TP53 p.R337H. L’un de ces variants (rs2278986 dans le gène SCARB1) a été confirmé comme étant significativement enrichi dans une cohorte de validation de porteurs de TP53 p.R337H avec TCS par rapport aux porteurs sans TCS.

Cette étude a donc démontré qu'il est possible d'identifier des variants associés à un risque accru de développer le TCS grâce à l'analyse guidée par l'IA de données de séquençage exome provenant d'un petit nombre de trios. Si ces résultats sont validés à plus large échelle, l'utilisation du profilage rs2278986 dans un contexte clinique pourrait devenir un outil utile pour la stratification du risque de développer les TCS chez les porteurs du variant pathogène TP53 p.R337H. De plus, nos méthodes pourraient également être appliquées à d'autres cancers pédiatriques et adultes associés à des variants pathogènes germinales dans des oncogènes ou des gènes suppresseurs de tumeurs. 

Figure : Des variants génétiques augmentent le risque de développer des tumeurs corticosurrénaliennes chez les enfants porteurs de la mutation TP53 p.R337H. A. Hypothèse 1 : une variante protectrice (P) est présente dans la lignée germinale du parent porteur de la mutation TP53 p.R337H et absente chez l'autre parent. L'enfant atteint n'est pas porteur de la variante P. B. Hypothèse 2 : un variant dommageable (D) est présent dans la lignée germinale du parent qui ne porte pas TP53 p.R337H et est absent chez le parent porteur. L'enfant est porteur de D. Chaque barre représente le génome haploïde. C. Termes de Gene Oncology différentiellement enrichis dans le modèle à variant protectrice (hypothèse 1 : PVM) et le modèle à variant dommageable (hypothèse 2 : DVM). L'échelle de probabilité log10 est indiquée.

En savoir plus : Figueiredo BC, Dupont F, Portelli G, Costa TEJ, Custódio G, Paraizo MM, Komechen H, Gascuel H, Bottau M, Callea E, Percicote AP, Telles LG, Jendoubi M, Lalli E. AI-guided identification of risk variants for adrenocortical tumours in TP53 p.R337H carrier children: a genetic association study. The Lancet Regional Health – Americas, DOI: 10.1016/j.lana.2024.100863 (2024)