Doser la production des histones dans la cellule, un nouveau point de contrôle

Un manque ou un excès d’histones peuvent être préjudiciables pour la cellule
 

Les histones sont des petites protéines qui permettent la compaction de l’ADN, à l’instar d’un fil enroulé autour d'une bobine. Au cours de la réplication de l’ADN, la duplication et l’assemblage du génome entier sous la forme de chromatine nécessitent une production massive de nouvelles histones dîtes réplicatives. Pour cela, les gènes codant ces histones, présents en copies multiples regroupées dans le génome, possèdent des particularités permettant d’adapter leur expression de façon coordonnée. De plus, ces gènes dépourvus d'intron produisent des ARN messagers non polyadénylés, une exception chez les métazoaires. Une régulation originale de leur expression permet ainsi de produire la quantité massive d'histones nécessaire pour l'assemblage en chromatine lors de la réplication de l'ADN. Sachant qu'un manque ou un excès d'histones réplicatives peuvent être préjudiciables pour la cellule, il est important de comprendre les mécanismes qui assurent à la fois la régulation de leur production et de leur incorporation dans la chromatine.  

Entre mort cellulaire et proliférations cancéreuses, ASF1 est un chaperon déterminant pour rester à l’équilibre
 

Les chaperons d'histone sont des protéines qui escortent les histones tout au long de leur vie et qui régulent leur incorporation dans la chromatine. Les scientifiques se sont intéressés à savoir si et comment des chaperons d'histone pouvaient aussi intervenir en amont dans la production des histones réplicatives afin d’assurer un couplage entre assemblage de la chromatine et synthèse d'ADN dans les cellules humaines.  Dans un article publié dans la revue Molecular Cell, ils montrent qu’un déficit en chaperon d'histone "anti-silencing function 1" (ASF1) diminue à la fois au niveau ARN et protéine le réservoir d'histones réplicatives. L’analyse des étapes de production des ARN des histones réplicatives montrent un défaut de leur maturation. L’accumulation d’ARN pré-messagers non maturés qui en résulte entraîne alors leur dégradation. L'ensemble de ces résultats démontre un défaut de production des ARN messagers codant pour les histones réplicatives dans les cellules déficientes en ASF1. 

Un nouveau point de contrôle à considérer pour des applications dans le contexte du cancer
 

À l’inverse, une surexpression d’ASF1, observée dans des lignées cellulaires cancéreuses, s’accompagne d’une prolifération cellulaire incontrôlée. Ainsi, déterminer si la fonction d'ASF1 dans la régulation de la synthèse des histones réplicatives joue aussi un rôle dans la multiplication de ces cellules cancéreuses est une piste à envisager. Le mode de régulation des gènes codant pour les histones réplicatives faisant intervenir le chaperon d'histone ASF1 représente donc un système ingénieux permettant à la cellule d'ajuster la quantité d'histones réplicatives à la quantité de chaperons. Cet ajustement préviendrait des situations déséquilibrées délétères pour la survie cellulaire. Ce nouveau point de contrôle dépendant d'ASF1 ouvre de nouvelles perspectives de recherche pour une meilleure compréhension des mécanismes de régulation du cycle et de la prolifération cellulaires.

En savoir plus :
Mendiratta S, Ray-Gallet D, Lemaire S, Gatto A, Forest A, Kerlin MA, Almouzni G. Regulation of replicative histone RNA metabolism by the histone chaperone ASF1. Mol Cell. 2024 Feb 15;84(4):791-801.e6. doi: 10.1016/j.molcel.2023.12.038.