Trier, stocker, réguler les ARN messagers : l’usine de l’ovocyte au service de la fertilité

Longtemps, les membranes lipidiques qui entourent cellules et organelles ont été considérées comme le principal mécanisme de compartimentation des fonctions biologiques. Plus récemment, des travaux ont montré comment des biomolécules solubles peuvent se condenser en des gouttes liquides, comme des gouttes de vinaigre se séparent de l’huile dans la vinaigrette, pour créer des organelles sans membranes. La cellule est semblable à une émulsion, et ces séparations de phases peuvent organiser les messagers de l’information génétique.

Les ARN messagers s’assemblent dans des microgouttes à la manière des poupées russes

Les ARN messagers peuvent être solubles et diffuser, réprimés et condensés pour être stockés dans des gouttes, ou enfin solidifier de manière pathologique. Non seulement la condensation ou la dissolution des messagers contrôle la diffusion de l’information, mais dans un mécanisme de poupées russes, il existe des gouttes dans les gouttes, ce qui permet de classer l’information dans différents compartiments.

Dans une cellule œuf, une bibliothèque complète encode le développement de l’embryon

La présente étude, caractérise un nouveau niveau d’organisation dans l’expression du texte génétique. L’ADN que nous héritons de nos parents biologiques, est un code à 4 lettres, A,T,C,G, qui encode un dictionnaire de quelques dizaines de milliers de gènes, avec les séquences qui définissent leur expression. Pour comparaison, c’est le nombre de mots définis dans le dictionnaire de la langue française. Mais le dictionnaire ne fait pas le message. C’est l’ordre des mots qui doivent s’exprimer au bon endroit et au bon moment pour véhiculer un texte cohérent. Un gros roman, Les Misérables de Victor Hugo, c’est 500 000 mots. Dans une cellule œuf, des dizaines de milliers de gènes ont été copiés en des dizaines de millions de messagers, soit une bibliothèque complète, qui encode le développement précoce de l’embryon. De même que dans un texte il existe différents niveaux d’organisation, ordre des lettres, mots, phrases, paragraphes, chapitres, livres, bibliothèques, dans cette étude les scientifiques montrent que les messagers sont organisés de manière multi-échelle. Si les bases A,T,G,C définissent le messager, ils montrent que les messagers s’auto-assemblent dans des nano-clusters, qui co-assemblent et se partitionnent dans les différentes phases d’une goutte, parmi les nombreuses gouttes qu’est l’émulsion de la cellule.

Connaître la liste des ARN messagers c’est donc avoir une liste de mots dans un texte sans savoir ni où ni quand ils ont été prononcés

En utilisant le développement de l’ovocyte chez le nématode C. elegans comme modèle, les auteurs ont adapté des méthodes d’imagerie pour compter et localiser les copies d’ARN messagers, mais également améliorer une méthode pour séquencer les ARN condensés dans des gouttes. Les méthodes classiques de séquençage permettent de connaître la liste des ARN messagers d’une cellule, mais ne différencient pas le nombre de copies diffusées du nombre de copies stockées et condensées dans des gouttes. C’est donc connaitre la liste des mots d’un texte sans savoir ni où ni quand ils ont été prononcés. De même que les interactions entre mots, phrases, paragraphes et chapitres participent de la cohérence d’un texte, l’étude permet ici d’identifier une organisation multi-échelle des messagers : les messagers s’auto-assemblent en cluster de quelques dizaines de copies, qui co-assemblent en phases mésoscopiques, qui composent des gouttes macroscopiques. Ainsi les messagers temporairement stockés dans les gouttes sont classés en chapitres et sous chapitres, avant d’être diffusés.

Lorsque trop de copies d’ARN messagers s’accumulent dans une cellule, ils condensent en des gouttes

Si un auteur rédige un texte, les messagers génétiques d’une cellule coordonnent leur propre expression par un mécanisme d’auto-organisation. Le message exprimé émerge de ce collectif de messagers qui s’auto-organisent de manière autonome et coopérative. Les scientifiques dans cette étude décrivent ici deux principes d’auto-organisation. Le premier principe est celui de la saturation qui permet un stockage tampon du flux d’information génétique. Pour comparaison, l’eau diffuse dans l’air, mais lorsque l’air est saturé en eau, les molécules d’eau condensent en gouttes qui précipitent et remplissent les réservoirs d’eau que sont les lacs et les océans. De même, lorsque trop de copies d’ARN messagers réprimés s’accumulent dans une cellule, les copies de messagers identiques précipitent et condensent dans des gouttes réservoirs où elles sont stockées.

Une conséquence du principe de saturation est celui de l’effet tampon. Par exemple, lorsque nous ajoutons du sel en solution, le sel est soluble, il diffuse, mais au-delà d’une certaine concentration seuil, la concentration de saturation, le sel en excès précipite. La concentration de sel devient tamponnée, tout sel en excès précipite, et la concentration en solution reste inchangée. Les scientifiques montrent que le même principe s’applique aux messagers de l’information, les copies peuvent se compter sans se voir et les copies en excès, à saturation, s’auto-agrègent pour être stockées dans une goutte réservoir.

Un principe simple : qui se ressemble s’assemble

Le second principe d’auto-organisation décrit ici est celui de la démixtion qui permet aux copies de messagers de se classer en fonction de leur identité. Dans la vinaigrette les molécules de vinaigre s’assemblent avec les molécules de vinaigre et les molécules d’huile s’assemblent avec les molécules d’huile, c’est un principe d’auto-organisation. Si le cuisinier secoue la vinaigrette pour la mélanger, aussi vite les molécules s’auto-organisent suivant un principe simple : qui se ressemble s’assemble. Ce deuxième principe s’applique aux messagers de l’information génétique. Ensemble, la capacité de stockage à saturation et de classification par démixtion, permettent une auto-organisation du flux de millions de messagers génétiques pour définir une identité cellulaire robuste qui coordonne son expression à son activité, et s’adapte à son environnement. Une dérégulation de ces flux d’information est source d’infertilité. Les applications futures concernent également le cancer, où ces flux d’information sont dérégulés, les infections où la machinerie des messagers est prise en otage par les virus, ou enfin les maladies dégénératives dans lesquelles les messagers solidifient et ne peuvent plus être mobilisés.

En savoir plus : 
Self-demixing of mRNA copies buffers mRNA:mRNA and mRNA:regulator stoichiometries. Andrés H. Cardona, Szilvia Ecsedi, Mokrane Khier, Zhou Yi, Alia Bahri, Amira Ouertani, Florian Valero, Margaux Labrosse, Sami Rouquet, Stéphane Robert, Agnès Loubat, Danielle Adekunle, and Arnaud Hubstenberger, Cell 2023. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.08.018