Identification d’une nouvelle fonction de p57/Kip2 dans la régulation transcriptionnelle

L’épithélium intestinal est un tissu très dynamique, constamment renouvelé, grâce à la prolifération et la différenciation des cellules souches intestinales. Le maintien de l’équilibre entre prolifération et différenciation est crucial pour le développement et le maintien de l’intégrité tissulaire. En effet, des altérations de ces derniers peuvent être à l’origine d’anomalies du développement ainsi que de la transformation tumorale. L’étude des mécanismes impliqués dans la spécification et la différenciation des cellules souches est donc essentielle pour mieux comprendre l’homéostasie tissulaire.

p57/Kip2 est un inhibiteur des complexes cycline/CDK appartenant à la famille Cip/Kip. De par son activité inhibitrice des CDK, p57 agit comme un régulateur négatif du cycle cellulaire et est donc un potentiel gène suppresseur de tumeur. Contrairement aux autres inhibiteurs de CDK, p57 joue un rôle crucial au cours du développement ce qui est illustré par la léthalité périnatale des souris p57^KO. p57 est également le gène le plus fréquemment muté ou réprimé dans le syndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS), caractérisé par des anomalies du développement et une prédisposition tumorale durant l’enfance. La génération d’un modèle de souris knock-in (p57^CK-) dans lequel p57 ne lie plus les complexes cycline/CDK, a permis de mettre en évidence le rôle essentiel joué par cette molécule dans le développement intestinal, de manière indépendante de l’inhibition des CDK.

Deux types de cellules souches intestinales ont été décrites, les cellules souches prolifératives CBC, responsables du renouvèlement constant de l’épithélium, et les cellules souches +4 (Hopx⁺) dites de réserve, mobilisées en cas de dommages afin de régénérer le tissu.

Grâce à des expériences de traçage génétique in vivo sur des souris, les scientifiques ont mis en évidence que p57 est impliqué dans le maintien de la quiescence des cellules souches de réserve, de manière indépendante de l’inhibition des CDK. En effet, les souris p57^KO présentent une augmentation de la prolifération dans les cryptes intestinales due à une amplification des cellules progénitrices et des cellules souches Hopx⁺, alors que les CBC ne sont pas affectées.

Une analyse transcriptomique réalisée sur des cellules souches intestinales triées a révélé des modifications majeures de l’expression génique en absence de p57. Les scientifiques ont pu mettre en évidence que p57 est capable d’inhiber l’activité transcriptionnelle d’Ascl2, un facteur de transcription clé pour l’homéostasie et la régénération de l’épithélium intestinal, via la formation d’un complexe répresseur avec de nouveaux partenaires de p57 nouvellement identifiés : HDAC7 et mSin3a.

Ces travaux ont donc permis de mettre en lumière une nouvelle fonction de p57 dans les cellules souches intestinales au cours du développement et pourraient expliquer le rôle de p57 dans la tumorigénèse intestinale.

En savoir plus : 
p57^Kip2 acts as a transcriptional corepressor to regulate intestinal stem cell fate and proliferation. Justine Creff , Ada Nowosad , Anne Prel , Anne Pizzoccaro , Marion Aguirrebengoa , Nicolas Duquesnes, Caroline Callot , Thomas Jungas , Christine Dozier and Arnaud Besson. Cell Reports (2023).