Impact de variations individuelles du génome sur la prolifération des cellules souches
Dans un article publié dans la revue Nature Communications, les scientifiques montrent, en utilisant le modèle Caenorhabditis elegans, comment des variations individuelles du génome peuvent influencer le contrôle de la prolifération des cellules souches. Cette étude apporte un nouvel éclairage sur la complexité des mécanismes moléculaires qui assure le contrôle de l’activité des cellules souches.
La régulation de la prolifération cellulaire est un aspect fondamental du développement de l'organisme, coordonné par les niches de cellules souches. De petites perturbations dans l'activité des niches de cellules souches peuvent fortement déréguler la croissance et le maintien des tissus et provoquer des pathologies telles que le cancer. Alors que des études génétiques chez les espèces animales ont révélé la conservation évolutive des mécanismes moléculaires clés régulant les cellules souches, la façon dont leur activité est modulée par la diversité génétique présente dans les populations naturelles reste un mystère.
En se concentrant sur la niche des cellules souches germinales du nématode Caenorhabditis elegans, cette étude montre que l'activité des cellules souches présente une forte variabilité dans les populations naturelles. En utilisant des approches génétiques quantitatives, les scientifiques ont identifié de multiples régions génomiques, interagissant les unes avec les autres, expliquant la variation naturelle de l'activité de la niche des cellules souches. Ils ont notamment découvert une variation naturelle dans la région promotrice du gène Delta (lag-2), essentiel pour maintenir les cellules souches germinales via la voie Notch, une voie moléculaire conservée au cours de l'évolution et jouant un rôle important chez l'homme.
Pour étudier les effets de cette variation naturelle dans le signal Delta (lag-2) et les interactions avec d'autres variants génomiques, les scientifiques ont généré des lignées de remplacement alléliques réciproques dans différentes souches naturelles de C. elegans grâce à la technologie CRISPR-Cas9. Contrairement aux attentes, l'effet phénotypique du variant naturel Delta (lag-2) dépendait fortement du génotype dans une deuxième région génomique, mais également du fond génétique pris dans sa globalité. Ainsi, il est a priori impossible de prédire l'effet d'une mutation dans un gène clé régulant les cellules souches, en raison de phénomènes d’épistasie, caractérisée par des interactions gène-gène non-linéaires.
Cette étude montre que les interactions épistatiques complexes sont des facteurs importants, qui peuvent contribuer à la variation naturelle de l'activité d’une niche des cellules souches. Ces résultats fournissent les premiers aperçus de l'architecture génétique quantitative d'un système de cellules souches animales avec une résolution moléculaire.
Figure : Le système de cellules souches germinales chez le nématode. La zone progénitrice germinale, située à l'extrémité distale de chaque bras de gonade, contient des cellules souches et progénitrices à division mitotique. La population des cellules souches germinales est maintenu par la signalisation Delta/Notch de la cellule somatique de l'extrémité distale (vert), qui enveloppe les cellules distales. Le ligand Delta (LAG-2) active le récepteur Notch (GLP-1) dans les cellules germinales pour maintenir les cellules souches tout en empêchant l'entrée en méiose. Les cellules germinales se différencient en progéniteurs de gamètes à travers les stades méiotiques au fur et à mesure qu'elles progressent vers l'extrémité proximale du bras de gonade.
Pour en savoir plus :
Higher-order epistasis shapes natural variation in germ stem cell niche activity.
Sarah Fausett, Asma Sandjak, Bénédicte Billard & Christian Braendle
Nature Communications, 14, Article number: 2824 (2023). DOI:https://doi.org/10.1038/s41467-023-38527-0
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