La méthylation : une armure du VIH contre les facteurs de défense cellulaire
Lors d’une infection virale, nos cellules produisent des médiateurs de l’immunité, appelés interférons, qui déclenchent la production de facteurs cellulaires permettant de lutter contre les pathogènes. Un nouveau mécanisme de contournement des défenses cellulaires vient d’être identifié : le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) présente des modifications chimiques de son génome appelées méthylations. Celles-ci protègent le génome viral et retardent sa dégradation par l'un des facteurs de défense cellulaire, la nucléase ISG20. Cette découverte, publiée dans la revue Nucleic Acids Research ouvre la possibilité de mieux contrôler l’infection en agissant sur ces modifications du génome viral.
Malgré le développement de thérapies antirétrovirales hautement efficaces, le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1) reste un problème de santé public majeur. Sa pathogénèse est notamment liée à sa capacité à établir une infection persistante dans des cellules du système immunitaire en échappant à certains mécanismes antiviraux de l’immunité innée. Dans cette étude, un nouveau mécanisme permettant au VIH-1 d‘échapper à un facteur antiviral a été identifié. Ce mécanisme met en jeu, côté virus, des modifications du génome viral appelées méthylations, sur le groupement 2’OH des nucléotides du génome ARN. Côté cellule, c’est le facteur cellulaire ISG20, une nucléase capable de dégrader des ARN étrangers qui intervient. Des expériences réalisées in vitro ont montré que la nucléase ISG20 dégrade efficacement des ARN mimant le génome non modifié du VIH-1. Cependant, la méthylation du génome viral le préserve de toute dégradation. Pour démontrer que la résistance à l’action de la nucléase confère au virus un avantage dans la cellule, des lignées cellulaires ont été infectées par des virus dont le génome était plus ou moins riche en méthylations. Ces expériences ont montré que les virus à génome peu méthylé avaient une sensibilité exacerbée vis-à-vis du facteur antiviral ISG20. On savait que les génomes de certains virus, dont celui du VIH-1, pouvaient être modifiés pour passer inaperçus auprès des ARN hélicases cellulaires sentinelles (RIG-I, MDA5). Cette étude montre qu’en plus, ces modifications du génome viral rendent les virus résistants à l’action antivirale de ISG20, facilitant ainsi l’établissement de l’infection.
Bien qu’il reste à démontrer si ce mode d’évasion viral est un mécanisme partagé par tous les virus à génome ARN, ce travail dévoile un nouveau mécanisme permettant aux virus d’échapper à la détection précoce du système immunitaire. Ces résultats permettront d’initier des projets de développement de stratégies visant à stimuler la capacité naturelle des cellules à se défendre contre les agents pathogènes.
Figure : Représentation du rôle de la 2’O-methylation de l’ARN du VIH-1 dans la protection contre l’activité antivirale d'ISG20. La présence de méthyl sur l’ARN du VIH-1 favorise la réplication du virus, en limitant la reconnaissance et la dégradation du génome viral par ISG20.
Pour en savoir plus :
Internal RNA 2’O-methylation in the HIV-1 genome counteracts ISG20 nuclease-mediated antiviral effect.
El Kazzi, Priscila; Rabah, Nadia; Chamontin, Célia; Poulain, Lina; Ferron, François; Debart, Françoise; Canard, Bruno; Misse, Dorothee; Coutard, Bruno; Nisole, Sébastien; Decroly, Etienne.
Nucleic acids research, november 2022. https://doi.org/10.1093/nar/gkac996
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