Effets bénéfiques ou délétères des glucocorticoïdes dans la cognition
La baisse du taux de protéine amyloïde soluble semble associée à un déclin cognitif et cela fait l’objet d’un traitement expérimental prometteur. Dans cette étude publiée dans la revue Acta Neuropathologica communication, les scientifiques montrent que les voies amyloïdogènes soluble et solide réorganisent la connectivité neuronale fonctionnelle de façon diamétralement opposée.
Le domaine extracellulaire du récepteur de l’hormone de stress (le cortisol), peut adopter de nombreuses conformations, propices à la transduction de signaux spécifiques dans une cellule cible. Pourtant ce domaine présente un désordre structural intrinsèque dont le remodelage est complexe donc énergivore. Au sein de ce domaine, la phosphorylation de résidus serine adjacents d’une proline capable d’adopter des formes plus stables (« isomères cis/trans ») permet d’abaisser le coût énergétique du repliement structural de ce domaine avec l’aide de protéines chaperons. Une phosphorylation disproportionnée sur certains résidus (dépendants ou indépendants du cortisol) est observée dans le cerveau de patients atteints de la maladie d’Alzheimer, et corrélée avec les déficits cognitifs.
La délétion, dans un modèle de souris, des sites de phosphorylation spécifiques des neurones et indépendants du cortisol aggrave la mortalité, la neuropathologie et la cognition, sans affecter la déposition de protéine amyloïde ou la pathologie vasculaire typique des angiopathies cérébro-vasculaires. Il est donc possible de dissocier les pathologies amyloïdes neuronales et vasculaires en ciblant des signalisations cellulaires spécialisées du récepteur du cortisol.
Des approches moléculaires, comportementales et de neuro-imagerie révèlent que la dynamique, la maturation et la rétention des synapses induites par une tâche d’apprentissage dans les neurones excitateurs du cortex requièrent la phosphorylation des sites indépendants du cortisol pour retenir des souvenirs épisodiques de type spatial, non-social et social. En particulier, la distribution de l’amyloïde soluble et solide modifie selon une topologie en forme de gradient, la phosphorylation du récepteur au cortisol et la connectivité neuronale dans des proportions qui pourraient transformer la manière dont la trace de la mémoire se forme et évolue avec le temps. Ces résultats pourraient avoir des implications translationnelles via une nouvelle approche dissociant les effets bénéfiques et toxiques du cortisol afin d’améliorer la cognition des patients. Cela passerait par l’identification de drogue qui réduiraient le désordre structural intrinsèque du récepteur spécifiquement dans les neurones.
Figure : Imagerie dynamique de traceurs fluorescents jusqu'à 9 mois dans la progression de la maladie révèle une attrition focale des épines dendritiques au niveau des plaques amyloïdes entourée par un halo de turnover exceptionnel avec notamment la restauration d‘épines précédemment perdues.
Pour en savoir plus :
Loss of glucocorticoid receptor phosphorylation contributes to cognitive and neurocentric damages of the amyloid-β pathway
Dromard Y, Arango-Lievano M, Borie A, Dedin M, Fontanaud P, Torrent J, Garabedian MJ, Ginsberg SD, Jeanneteau F
Acta Neuropathologica Communication, 22 juin 2022. DOI :10.1186/s40478-022-01396-7
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