Distanciation génomique chez la levure : lâche mon ADN !

De nombreuses études menées ces dernières années ont clairement établi que la transcription par l’ARN polymérase II n'est pas limitée à des gènes bien définis mais se produit pratiquement partout dans le génome. Cette présence ubiquitaire de la transcription augmente les risques de conflits avec d’autres machineries qui s’associent à l’ADN pour le répliquer ou le réparer, ou avec d’autres ARN polymérases impliquées dans la transcription des tRNAs ou de l’ARN ribosomal.  Certaines de ces collisions peuvent interférer avec le bon fonctionnement de la cellule, créer un danger potentiel pour sa survie ou même altérer les contrôles cellulaires sur la prolifération. Les conflits entre transcription et réplication en sont un exemple typique. Le complexe de l'ARN polymérase II en phase d’élongation est très stable et peut arrêter la réplication lors d’un a conflit, avec des conséquences potentiellement délétères sur la fidélité du processus de réplication et la stabilité du génome. Les mécanismes qui préviennent ou résolvent ces conflits font l'objet d'intenses recherches : comment ces voisinages génomiques sont-ils maintenus en harmonie ?

Dans cette étude, les scientifiques décrivent l’un des mécanismes cellulaires importants pour limiter les conflits avec la transcription. Sen1 est un facteur évolutivement conservé qui a un rôle majeur dans la terminaison de la transcription de nombreux gènes d'ARN non codant, et a également été impliqué dans la limitation des conflits transcription-réplication en interagissant avec le réplisome, vraisemblablement pour ouvrir la voie à la réplication. Mais ces deux facettes de la fonction de Sen1 pourraient ne pas être indépendantes, car les ARN polymérases "errantes" qui ne terminent pas leur transcription peuvent se retrouver sur le chemin de la machinerie de réplication. Les scientifiques ont utilisé un mutant de Sen1 qui termine la transcription normalement mais perd l'interaction avec le réplisome. En combinant cet outil génétique à des analyses à haute résolution à l'échelle du génome, ils ont pu montrer que Sen1 retire les ARN polymérases à plusieurs sites de conflits avec la réplication, et notamment à l'extrémité 5' des gènes. L'action de Sen1 est double : d'un côté, Sen1 empêche les ARN polymérases de dépasser les limites de leur site de fonction, de l'autre, lorsque cela se produit, il les élimine des régions de conflits.

Sen1 n'est pas seul dans cette tâche : les RNases H sont des partenaires fonctionnels importants, vraisemblablement en dégradant l'ARN naissant associé à son ADN matrice dans une structure genotoxique appelée R-loop. Mais il y a plus : Sen1 résout ou empêche également les conflits entre l'ARN polymérase II (qui transcrit les gènes codant pour les protéines) et les deux autres ARN polymérases, qui transcrivent les ARNs de transfert et l'ARN ribosomal. Ainsi, Sen1 est un pacificateur général dans un monde génomique de conflits.

Pour en savoir plus :
Sen1 is a key regulator of transcription-driven conflicts.
Aiello U, Challal D, Wentzinger G, Lengronne A, Appanah R, Pasero P, Palancade B, Libri D.
Molecular Cell. 8 juillet 2022 doi: 10.1016/j.molcel.2022.06.021.