SMYD3 régule la sensibilité à la chimiothérapie du cancer du poumon à petites cellules
Le pronostic du cancer du poumon à petites cellules (SCLC) reste peu favorable car les patients développent rapidement une résistance aux chimiothérapies conventionnelles, sans options de traitement alternatif. Ces travaux, publiés dans la revue Cancer Discovery, montrent un nouveau mécanisme de résistance aux agents alkylants dans les SCLC, impliquant la méthyltransférase SMYD3. Son inhibition resensibilise les SCLC et favorise une réponse soutenue aux chimiothérapies alkylantes.
Le cancer du poumon à petites cellules (SCLC) est la forme la plus agressive de cancer du poumon, avec une survie extrêmement faible, des options thérapeutiques limitées et un développement rapide de chimiorésistance.
A la suite d’un crible cellulaire ayant pour but d’identifier des inhibiteurs sensibilisant le SCLC aux chimiothérapies, les scientifiques ont découvert que la lysine méthyltransférase SMYD3 est un régulateur majeur de la tolérance du SCLC à la chimiothérapie par alkylation. Ils montrent que SMYD3 impacte la réparation des dommages à l’ADN créés par les agents alkylants, en renforçant l’efficacité du complexe ASCC responsable de cette réparation. Fonctionnellement, SMYD3 méthyle la protéine ligase RNF113A, dont la fonction est de recruter le complexe ASCC aux dommages alkylants de l’ADN. La méthylation de RNF113A empêche son association avec la phosphatase PP4, normalement responsable de son inactivation. Ainsi, dans le cancer du poumon à petites cellules exprimant fortement SMYD3, RNF113A ne peut être inactivée correctement et son activité est donc anormalement maintenue, améliorant la réparation de l’ADN après chimiothérapie. Par analyse de xénogreffes de lignées cellulaires SCLC, de PDX ou en utilisant un modèle SCLC de souris génétiquement modifiées déplété de SMYD3, les scientifiques montrent que l’absence ou l’inhibition pharmacologique de SMYD3 resensibilise le SCLC aux agents alkylants.
Cette étude met en lumière un nouveau rôle oncogénique de la protéine SMYD3 dans le cancer du poumon, identifiant cette enzyme comme un acteur clé de la sensibilité du SCLC aux dommages alkylants et justifiant un fort potentiel thérapeutique à inhiber SMYD3 pour améliorer les réponses du SCLC à la chimiothérapie conventionnelle.
Figure : Modèle de participation de la méthyltransférase SMYD3 par méthylation de RNF113A dans la coordination de la réponse du SCLC à la chimiothérapie par agents alkylants. Dans le SCLC surexprimant SMYD3 (à gauche), l'activation de RNF113A conduit à une meilleure réparation des dommages d’alkylation de l’ADN par le complexe ASCC, et de ce fait, à une perte de sensibilité du cancer à la chimiothérapie alkylante. L'inhibition spécifique de SMYD3 permet l'inactivation de RNF113A par la phosphatase PP4 et empêche la réponse aux dommages d'alkylation médiée par RNF113A, conduisant à une répression soutenue de la croissance tumorale par une chimiothérapie alkylante (à droite).
Pour en savoir plus :
SMYD3 impedes small cell lung cancer sensitivity to alkylation damage through RNF113A methylation-phosphorylation crosstalk
Valentina Lukinović, Simone Hausmann, Gael S. Roth, Clement Oyeniran, Tanveer Ahmad, Ning Tsao, Joshua R. Brickner, Alexandre G. Casanova, Florent Chuffart, Ana Morales Benitez, Jessica Vayr, Rebecca Rodell, Marianne Tardif, Pascal W.T.C. Jansen, Yohann Couté, Michiel Vermeulen, Pierre Hainaut, Pawel K. Mazur, Nima Mosammaparast and Nicolas Reynoird. Cancer Discovery 12 juillet 2022. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-21-0205
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