Comment nos lymphocytes dérapent et s’attaquent à notre flore intestinale ?

Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) touchent 3 millions de personnes en Europe. Non seulement, elles génèrent des douleurs abdominales et des diarrhées récurrentes mais, elles sont également un terrain fertile à l’émergence de cancers colorectaux. SMAD4, une molécule majeure de la signalisation de la cytokine TGF-β, est la pierre angulaire de la prévention de l’inflammation intestinale. De façon inattendue, des chercheurs ont montré qu’une fonction de SMAD4 indépendante du TGF-β était à la base de ce contrôle en empêchant les lymphocytes T cytotoxiques de réagir de façon incontrôlée contre la flore microbienne intestinale. Grâce à de nombreux modèles murins, les chercheurs ont mis en évidence que la délétion de cette fonction de SMAD4 indépendante du TGF-β affecte la biologie des lymphocytes T cytotoxiques au niveau moléculaire et fonctionnel, avec des conséquences pathologiques sur l'homéostasie intestinale.

Bien qu’acteur clé de la médiation des effets du TGF-β, SMAD4, en l’absence du TGF-b, réprime les effets de celui-ci. Ainsi, la délétion de SMAD4 provoque des modifications épigénétiques, transcriptionnelles et fonctionnelles opposées à la délétion totale de la signalisation du TGF-β révélant ainsi la dualité fonctionnelle de SMAD4. L’ablation de la fonction de SMAD4 indépendante du TGF-β favorise une génération et une accumulation spectaculaire et aberrante de lymphocytes T cytotoxiques au niveau de l’épithélium intestinale. Ces lymphocytes T cytotoxiques incontrôlables vont générer une réaction inappropriée chronique contre la flore microbienne de l’intestin menant aux MICI. De façon intéressante, le placement des souris sous antibiotiques les protège contre cette activation inappropriée des lymphocytes T cytotoxiques. L’élimination de ces lymphocytes cytotoxiques ou le blocage de l’interaction avec l’épithélium intestinal atténue grandement l’inflammation démontrant le rôle de ces lymphocytes dans la pathologie.

Cette étude met en lumière la dualité fonctionnelle de SMAD4 qui, en présence de la cytokine TGF-β, médie les effets biologiques du TGF-β et, en son absence, les inhibe. Cette étude apporte un regard nouveau sur la prévention de l’inflammation chronique de l’intestin et des cancers gastro-intestinaux, ouvrant ainsi des perspectives thérapeutiques : traitements antibiotiques, ciblage des lymphocytes T cytotoxiques, blocage de l’interaction des lymphocytes T avec l’épithélium intestinal et enfin des ciblages différentiels de chaque face fonctionnelle de SMAD4.

Pour en savoir plus :
SMAD4 TGF-β-independent function preconditions naive CD8+ T cells to prevent severe chronic intestinal inflammation.
Igalouzene R, Hernandez-Vargas H, Benech N, Guyennon A, Bauché D, Barrachina C, Dubois E, Marie JC, Soudja SM.J Clin Invest. 2022 Apr 15;132(8):e151020. doi: 10.1172/JCI151020.