Sans la glycoprotéine GP130, le récepteur à l’apeline reste au calme

A l'instar des cellules souches embryonnaires et adultes, les cellules initiatrices de tumeurs à caractère souche résident dans une niche principalement orchestrée par une unité vasculaire, où l'endothélium fournit non seulement une concentration favorable en oxygène, facteurs de croissance et protéines d’adhérence, mais crée aussi un microenvironnement de protection. Des cellules souches de glioblastome (GSC) ont été identifiées à proximité des cellules endothéliales cérébrales, suggérant que des interactions fonctionnelles et réciproques ont lieu dans la niche vasculaire tumorale. Dans ce scénario, l'endothélium organise un microenvironnement favorable pour la croissance tumorale. En utilisant un système de co-culture cellulaire entre GSC issues de résection chirurgicale et cellules endothéliales cérébrales humaines, les scientifiques ont abordé la question des mécanismes de maintien des GSC par la niche vasculaire. Des travaux antérieurs avaient révélé un rôle de premier plan pour l'apeline (APLN) sécrétée par l’endothélium dans le maintien des propriétés des GSC ex vivo. Cependant, les mécanismes de signalisation induite par l’APLN dans les GSC sont encore mal connus. Par ailleurs, une autre étude a révélé que le récepteur de l'APLN (APLNR) utiliserait aussi une signalisation non conventionnelle dans les cellules cancéreuses, impliquant notamment via la voie cytokinique JAK/STAT. Les chercheurs ont donc exploré les mécanismes régulant la signalisation par l’APLN et son interaction avec la signalisation JAK/STAT.

Dans ce contexte, la glycoprotéine transmembranaire GP130, qui régule aussi la voie JAK/STAT, interagit avec APLNR dans les GSC. Grâce à l'invalidation de GP130 par la technologie d’édition génomique CRISPR/Cas9, les scientifiques montrent que l’expression de GP130 est essentielle pour contrôler la localisation de APLNR à la membrane plasmique. En effet, lorsque GP130 est absent, le cycle d’endocytose/recyclage de APLNR est perturbé en faveur d’une augmentation de la rétention intracellulaire de APLNR, rendant le récepteur inaccessible pour son ligand APLN. Fonctionnellement, l’effet de l’APLN sur l’auto-renouvellement des GSC est largement réduit lorsque l’expression de GP130 est éteinte. Une analyse transcriptomique par séquençage des ARN messagers met en évidence que GP130 contrôle l’expression de ELMOD1, une protéine connue pour son rôle sur la régulation des cycles d’activation/inactivation des interrupteurs moléculaires de la famille des ARF. L'inactivation de ces derniers par la technique de  l'ARN interférant suggère que GP130 contrôle le trafic intracellulaire de APLNR via l’équilibre de recyclage/endocytose géré par ARF3 et ARF6.

Ces données révèlent donc que GP130 agirait comme un guide pour le récepteur de l’APLN, en modulant ses mouvements de et vers la membrane plasmique. Cela ouvre la voie à de potentielles thérapies visant à inhiber l’APLN, son récepteur ou son trafic cellulaire afin de cibler la population de cellules souches du glioblastome.

The glycoprotein GP130 governs the surface presentation of the G protein-coupled receptor APLNR.  
Trillet K, Jacobs KA, André-Grégoire G, Thys A, Maghe C, Cruard J, Minvielle S, Diest SG, Montagnac G, Bidère N, Gavard J.
J Cell Biol. 21 juillet 2021. doi: 10.1083/jcb.202004114.