Nouvelles avancées sur les effets des glucocorticoïdes dans les muscles squelettiques

Les glucocorticoïdes (GC) sont des hormones stéroïdes pléiotropes qui régulent un large éventail de fonctions physiologiques dans les systèmes cardiovasculaire, immunitaire et musculo-squelettique. Les GC synthétiques, tels que la dexaméthasone et la prednisone, sont largement utilisés comme agents anti-inflammatoires et immunosuppresseurs. Cependant, des traitements prolongés induisent des effets secondaires néfastes pour les patients, tels que des troubles métaboliques, de l’ostéoporose, une résistance à l'insuline et/ou une fonte musculaire. Au niveau cellulaire, les effets des GC sont relayés par le récepteur des glucocorticoïdes (GR), membre de la famille multigénique des récepteurs nucléaires. Cependant, les déterminants moléculaires conférant à ce récepteur une activité spécifique dans un type cellulaire donné sont mal compris.

Dans cet article, les scientifiques montrent que l'abrogation de l'expression du GR sélectivement dans les myofibres entraîne une hypertrophie des fibres musculaires et une augmentation de la force des souris. En intégrant diverses techniques de multi-omiques, des données sur l'accessibilité de la chromatine et l'occupation génomique de GR, ils démontrent que les niveaux physiologiques de GC ont un impact négatif sur la taille des fibres musculaires par un double effet, en induisant les facteurs anti-anaboliques et en inhibant les voies de signalisation anaboliques. De plus, les scientifiques ont identifié Myod1, un facteur de transcription impliqué dans la différenciation musculaire, comme l’un des principaux partenaires de GR, et ont découvert comment le complexe GR-Myod1, lié aux activateurs d'expression ("enhancers") actifs, façonne dynamiquement l'organisation 3D de la chromatine pour réguler l'expression des gènes cibles de GR spécifiques au muscle.

Cette étude révèle le rôle des GC dans l'homéostasie musculaire, et ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques pour stimuler les voies anaboliques et améliorer la masse et la force musculaires des patients, même à des niveaux physiologiques de glucocorticoïdes, en inhibant leur récepteur.

Pour en savoir plus :
Myod1 and GR coordinate myofiber-specific transcriptional enhancers.Rovito D, Rerra AI, Ueberschlag-Pitiot V, Joshi S, Karasu N, Dacleu-Siewe V, Rayana KB, Ghaibour K, Parisotto M, Ferry A, Jelinsky SA, Laverny G, Klaholz BP, Sexton T, Billas IML, Duteil D, Metzger D.Nucleic Acids Res. 2021 May 7;49(8):4472-4492. doi: 10.1093/nar/gkab226.