TP53INP1, un acteur des mécanismes de neuroprotection

TP53INP1 est une protéine clé de réponse au stress. L’expression de son gène, TP53INP1, est fortement induite par différents stress, dont l’inflammation. TP53INP1 agit comme un double régulateur de la transcription et de l’autophagie. L’autophagie est un mécanisme essentiel pour le maintien de l’homéostasie cellulaire, permettant d’éliminer des protéines ou des organites cellulaires endommagés. La mitophagie est l’autophagie spécifique des mitochondries (les « usines à énergie » des cellules), permettant leur "contrôle qualité" par l’élimination des mitochondries défectueuses génératrices d’espèces réactives de l’oxygène dont l’excès (stress oxydatif) peut induire la mort cellulaire. La déficience de TP53INP1 a été reliée au cancer et au syndrome métabolique par des mécanismes étroitement associés, incluant inflammation, stress oxydatif et défaut de l’autophagie. Bien que ces mécanismes soient communs aux maladies neurodégénératives, le rôle de TP53INP1 dans le contexte de ces pathologies restait inexploré.

Les scientifiques partenaires de cette publication ont associé leurs expertises complémentaires dans les domaines de la MP, de la mitophagie et du stress cellulaire pour aborder cette question. L’étude s’est focalisée sur les neurones à dopamine de la substance noire (SN) dont la dégénérescence caractérise la MP et qui sont également particulièrement vulnérables au vieillissement normal, principal facteur de risque de la maladie. En raison notamment de l’architecture unique de leur arborisation axonale, très ramifiée, ces neurones présentent des besoins énergétiques élevés pour soutenir leur fonctionnement. Ainsi, leur activité et leur viabilité sont fortement dépendantes de la fonction mitochondriale et de l’efficacité des processus d’autophagie. Parmi les évidences du rôle central de l’altération de ces fonctions dans la MP, il est à souligner que PINK1 et Parkine, des protéines codées par des gènes associés à des formes familiales de la maladie, sont notamment impliquées dans une voie commune de mitophagie.

Les expériences réalisées chez la souris révèlent un effet neuroprotecteur de TP53INP1. Ainsi, l’expression de TP53INP1 est augmentée dans la SN dans un modèle de la MP basé sur la surexpression d’α-synucléine et les souris déficientes pour TP53INP1 montrent une aggravation de la perte des neurones à dopamine de la SN observée dans ce modèle de MP, ainsi que de celle associée au vieillissement normal.

Des expériences de sauvetage chez la drosophile, via la surexpression ciblée dans les neurones du gène homologue dDOR, confirment ce rôle neuroprotecteur dans une diversité de modèles, génétiques ou induit par une toxine, de la MP. Enfin, les études mécanistiques menées chez la drosophile et dans un modèle de cellule de mammifère indiquent que TP53INP1/dDOR agit comme un régulateur positif de la mitophagie basale, en promouvant l’autophagie indépendamment de la voie spécifique de mitophagie impliquant le couple PINK1 et Parkine.

Ces données suggèrent que TP53INP1 pourrait adapter les demandes d'autophagie basale pour maintenir l'homéostasie neuronale dans des conditions de stress chronique, ouvrant de nouvelles pistes pour le développement de stratégies susceptibles de ralentir l’évolution de maladies neurodégénératives.

 Pour en savoir plus :
TP53INP1 exerts neuroprotection under ageing and Parkinson’s disease-related stress condition
Emilie Dinh, Thomas Rival, Alice Carrier, Noemi Asfogo, Olga Corti, Christophe Melon, Pascal Salin, Sylviane Lortet & Lydia Kerkerian-Le Goff 
Cell Death & Disease 8 mai 2021. https://doi.org/10.1038/s41419-021-03742-4