Des mini-cerveaux pour la recherche en cancérologie

Le cancer du cerveau est l’un des cancers les plus agressifs et les plus meurtriers en raison d’un très fort taux de récidive. A l’origine de ces récidives, une population de cellules particulières, les cellules souches cancéreuses, dont les propriétés en font de redoutables ennemies : résistance aux traitements, renouvellement perpétuel, capacité à reformer une tumeur complète et faculté de dissémination importante. Pour éliminer ces cellules les chercheurs ont choisi de cibler plus particulièrement leur potentiel de renouvellement à long terme. En se basant sur des résultats précédemment obtenus avec des cellules embryonnaires qui partagent certaines propriétés des cellules souches cancéreuses, ils ont mis en évidence un moyen d’enrayer leur renouvellement perpétuel.

On savait que l’inhibition pharmacologique d’une voie métabolique particulière, la voie du 1-Carbone (ou couramment appeler la voie du folate), dans les cellules souches neurales embryonnaires, force ces dernières à quitter leur état d’auto-renouvellement et à se différencier en neurones naturellement incapables de se multiplier. Dans un contexte sain et plus particulièrement durant le développement embryonnaire, faciliter ce changement de destin cellulaire n’est a priori pas souhaitable. Dans cette étude, les scientifiques ont travaillé sur l’hypothèse que, dans un contexte pathologique (le cancer du cerveau de type gliome), cette même stratégie pourrait permettre d’éliminer la progression tumorale en stoppant la division les cellules souches cancéreuses. Ils ont utilisé 4 lignées distinctes de cellules souches de gliomes isolées à partir de prélèvements de patients. Des analyses moléculaires et cellulaires réalisées in vitro ont confirmé que l’inhibition de la voie métabolique du 1-Carbone réduit la capacité de renouvellement de ces cellules.

Pour évaluer le potentiel de ce traitement, les chercheurs ont testé cette stratégie dans un contexte tissulaire proche du cerveau humain. Comme alternative à l’utilisation des greffes de cellules souches cancéreuses humaines dans le cerveau de souris (xénogreffes), ils ont choisi d’utiliser le modèle des organoïdes cérébraux ou mini-cerveaux humains qui permet à la fois de tester leur hypothèse dans un modèle humain mais aussi de participer à l’effort de substitution aux modèles animaux dans la recherche scientifique. Les organoïdes cérébraux utilisés sont générés à partir de cellules issues de prélèvements de peau humaine en passant par une étape de reprogrammation en cellules souches pluripotentes. Ces cellules souches reprogrammées se multiplient, se différencient et s’auto-organisent en structures tridimensionnelles appelées « organoïdes » jusqu’à reproduire la diversité et l’architecture tissulaire physiologique. En testant l’invasion des cellules souches cancéreuses, traitées ou non, sur ces mini-cerveaux, les auteurs ont pu montrer que leur capacité à former une masse tumorale était fortement diminuée après inhibition de la voie métabolique 1-Carbone.

Ces résultats prometteurs ouvrent de potentielles perspectives de traitement pour limiter la récidive des gliomes mais confirment aussi tout le potentiel de l’utilisation des organoïdes humains pour les études translationnelles en cancérologie.

Pour en savoir plus : Inhibition of DHFR targets the self-renewing potential of brain tumor initiating cells.
Fawal MA, Jungas T, Davy A.Cancer Lett. 2021 Feb 2;503:129-137. doi: 10.1016/j.canlet.2021.01.026. Online ahead of print