Des ARN circulaires répresseurs deviennent activateurs de l’expression génique au cours de la sénescence

Nous vivons dans un environnement qui change en permanence et la capacité de nos cellules à s’adapter à ces changements et au stress qui en résulte est critique pour notre survie. Nos cellules ont ainsi acquis, au cours de l’évolution, des mécanismes complexes leur permettant de s’adapter aux conditions de stress. Un exemple d’une telle adaptation est la sénescence, qui peut être induite dans nos cellules en réponse à divers stress, comme par exemple l’activation d’un oncogène. Cet arrêt irréversible de la prolifération repose sur la mise en place d’un programme transcriptionnel spécifique qui implique de nombreux régulateurs, parmi lesquels de longs ARN non codants (ARNnc) et notamment le long ARNnc ANRIL.

ANRIL est transcrit à partir du locus INK4 qui contient également des gènes codant plusieurs protéines, p15, p16 et p14^ARF, requises pour l’arrêt du cycle cellulaire associé à la sénescence. Dans les cellules en prolifération, ANRIL prévient la sénescence en réprimant l’expression des gènes du locus INK4 via le recrutement des complexes Polycomb (complexes multi-protéiques connus pour maintenir un état chromatinien réfractaire à la transcription). En sénescence réplicative (qui se produit après un nombre défini de divisions cellulaires) et en sénescence induite par l’oncogène Rasval12, l’expression d’ANRIL et des complexes Polycomb diminue, permettant ainsi la dé-répression des gènes du locus INK4.

Une nouvelle classe d’ARN abondants, les ARN circulaires (qui doivent leur nom à leur structure fermée dépourvue d’extrémités contrairement aux ARN linéaires) est étudiée depuis peu. Ces ARN circulaires sont conservés au cours de l’évolution et jouent potentiellement des rôles importants tant au niveau physiologique que pathologique, mais la fonction de la plupart d’entre eux reste largement inconnue.

Les chercheurs ont identifié deux isoformes circulaires d’ANRIL dont l’expression augmente dans plusieurs modèles de sénescence induite par l’activation d’un oncogène (RAF1, MEK1 et BRAF). Dans les cellules prolifératives, en accord avec la fonction connue d’ANRIL, les isoformes circulaires étudiées répriment l'expression de p15. En sénescence induite par l’activation de l’oncogène RAF1, ces isoformes circulaires d’ANRIL favorisent l'induction complète de l'expression de p15, p16 et p14^ARF.

Ces travaux suggèrent que l’augmentation de l’expression des isoformes circulaires d’ANRIL leur permet de passer de répresseurs du gène p15 à activateurs de tous les gènes INK4, dans ce modèle de sénescence. Dans les cellules en prolifération, l’excès de Polycomb par rapport à ANRIL permettrait aux formes d’ANRIL présentes au locus INK4 de recruter localement Polycomb. Dans les cellules sénescentes, par contre, une augmentation du niveau des formes circulaires d’ANRIL permettrait la séquestration des protéines Polycomb résiduelles hors du locus INK4. Ces résultats révèlent que la régulation de l'expression d'ANRIL dépend de l'inducteur de sénescence et soulignent l'importance des isoformes circulaires d'ANRIL dans la régulation complexe de l'expression des gènes du locus INK4 lors de la sénescence.

Pour en savoir plus

Circular ANRIL isoforms switch from repressors to activators of p15/CDKN2B expression during RAF1 oncogene-induced senescence.
Muniz L, Lazorthes S, Delmas M, Ouvrard J, Aguirrebengoa M, Trouche D, Nicolas E.
RNA Biol. 2020 Aug 30. doi: 10.1080/15476286.2020.1812910. Online ahead of print