Maria Teresa TeixeiraLaboratoire biologie moléculaire et cellulaire des eucaryotes (LBMCE) - CNRS / Sorbonne Université
Mes recherches
J’ai débuté ma carrière en m’intéressant au transport nucléocytoplasmique, et puis aux télomères. Le travail de mon équipe porte sur l'étude des mécanismes de raccourcissement des télomères et leurs conséquences sur la capacité de prolifération cellulaire, à savoir le contrôle de la sénescence réplicative, en utilisant des approches multidisciplinaires et Saccharomyces cerevisiae comme organisme modèle. Nous avons ainsi contribué à élucider le problème de réplication des extrémités d'ADN au niveau moléculaire et avons apporté la preuve que le premier télomère atteignant une taille courte critique est le principal déterminant de la sénescence. Nous avons aussi développé un système de microfluidique pour évaluer la cinétique de sénescence réplicative dans des lignées cellulaires individuelles. Cette approche nous a permis de détecter une voie cryptique vers la sénescence sujette à l'instabilité génomique et de générer des modèles mathématiques montrant comment les propriétés intrinsèques de la réplication des télomères contribuent à la génération de variants phénotypiques au cours de la sénescence. Notre travail contribue à comprendre le rôle et le fonctionnement des chromosomes linéaires communs à tous les eucaryotes. Les télomères étant dérégulés dans les cancers et des maladies dégénératives, notre travail permet aussi de faire des avancées dans la compréhension de ces pathologies.
Mon projet ATIP-Avenir
Telomeres, telomerase, the DNA-end replication problem and its consequences for cell proliferation.
Les chromosomes linéaires eucaryotes se terminent par des télomères qui sont composés de petites répétitions d'ADN assurant leur stabilité. A cause du problème de la réplication des extrémités d'ADN, les télomères requièrent des mécanismes dédiés pour leur duplication et leur longueur est érodée à chaque division cellulaire. Pour cette raison, les télomères constituent des horloges moléculaires qui déterminent le potentiel prolifératif chez les eucaryotes. Récemment, nous avons démontré que c'est le télomère le plus court qui détermine le moment d'entrée en sénescence, c'est-à-dire à l'arrêt irréversible du cycle cellulaire, connu chez l'homme comme une voie majeure du vieillissement cellulaire et comme un mécanisme puissant de suppression des tumeurs. Ce projet vise une dissection complète du problème de la réplication des extrémités d'ADN in vivo et la compréhension profonde de son impact sur la capacité de division des cellules.
Plus spécifiquement, nos objectifs sont :
(1) la détermination des structures exactes qui résultent de la réplication des extrémités d'ADN
(2) l'examen des activités qui opèrent au télomère le plus court qui induit la sénescence réplicative
(3) l'étude de la correspondance entre la structure moléculaire des télomères et l'état prolifératif, à l'échelle de cellules individuelles.
Pour ce faire, nous entreprendrons chez Saccharomyces cerevisiae des approches originales et innovatrices d'analyse de molécules et cellules uniques, qui, en combinaison avec des cribles génomiques et des systèmes cellulaires sophistiqués, vont permettre de suivre et défier un télomère particulier de taille définie. Nous anticipons que ce travail apportera une compréhension en profondeur sur la manière dont les télomères sont répliqués et comment ils permettent le contrôle de la prolifération cellulaire chez les eucaryotes, une matière à l'intersection des fondamentaux de la génétique moléculaire, de la biologie cellulaire du vieillissement et de l'oncologie.
Maria Teresa Teixeira est également lauréate ERC Starting Grant 2010