Des effets secondaires inattendus dans le Syndrome de l’X Fragile
Le Syndrome de l’X Fragile, est une maladie héréditaire liée au chromosome X associée à la déficience intellectuelle et à l’autisme. La maladie est due à l’absence de la protéine Fragile Mental Retardation (FMRP) qui coordonne le devenir et la traduction d’un grand nombre d’ARN messagers nécessaires à la synthèse de protéines indispensables au bon fonctionnement des neurones. Bien que FMRP soit exprimée dans la majorité des organes, son rôle en dehors du système nerveux a été ignoré. Ces travaux, publiés dans la revue Molecular Metabolism, explorent les fonctions de FMRP dans le métabolisme chez la souris modèle du syndrome. Cette étude montre aussi que les patients X Fragile présentent des phénotypes métaboliques jusque-là négligés.
Moins connu du grand public que la Trisomie 21, le Syndrome de l’X Fragile demeure aujourd’hui la première cause héréditaire de déficience intellectuelle et la première cause génétique identifiée d’autisme. Ce syndrome est dû à une mutation particulière touchant le gène FMR1 (localisé sur le chromosome X) se traduisant par l’absence d’expression de la protéine FMRP, une protéine de liaison à l’ARN associée aux polyribosomes, structure en charge de la traduction des ARN messagers en protéines. Compte-tenu des symptômes prédominants induits par l’absence de FMRP, la majorité des travaux dans le domaine se sont focalisés sur ses fonctions dans le système nerveux central et particulièrement au niveau de la régulation de la traduction synaptique localisée dans les neurones. Cependant, l’expression quasi-ubiquitaire de FMRP dans les tissus périphériques laissait supposer des rôles encore méconnus pour ce régulateur de la traduction en dehors du système nerveux.
Cette étude, menée en collaboration avec l’Institut de Biologie de Valrose , l'Imperial College London, le Tubingen Proteome Center et l'Université Laval, caractérise de manière exhaustive les fonctions de FMRP dans les organes périphériques et dans le contrôle de l'homéostasie métabolique. Le point de départ de cette étude a été l’analyse du métabolome, l’ensemble des métabolites circulants, de la souris Fmr1-KO, un modèle murin de la maladie. Cette souris a été obtenue par inactivation du gène murin homologue du gène humain FMR1. Les chercheurs ont observé que les souris Fmr1-KO présentent une glycémie et une insulinémie réduites, ainsi qu’une réduction du cholestérol et des triglycérides circulants. Pour mieux comprendre l’origine de ces anomalies métaboliques, ils ont établi un phénotypage métabolique complet de la souris Fmr1-KO in vivo. Ceci a révélé que l'absence de FMRP induit un remodelage métabolique extensif, marqué notamment par une tolérance accrue au glucose et à l'insuline, une adiposité réduite et une utilisation accrue des lipides comme source énergétique. En résumé, les souris Fmr1-KO présentent un profil métabolique à l’opposé de ce qui s’observe dans les modèles murins de diabète ou d’obésité.
En ce qui concerne les mécanismes impliqués, les chercheurs ont montré que la perte du régulateur de la traduction FMRP augmente anormalement la synthèse protéique dans le foie, impactant particulièrement des voies liées au métabolisme des lipides. FMRP régule spécifiquement un sous-ensemble d'ARNm liés à l’oxydation hépatique des lipides et en son absence, une dérégulation de l'abondance des protéines correspondantes contribuerait directement aux phénotypes métaboliques observés.
Enfin, les chercheurs ont mis en évidence que les patients atteints du Syndrome l’X Fragile reflètent les variations métaboliques observées chez les souris Fmr1-KO avec une diminution de la glycémie et de l'insuline et une augmentation des acides gras libres circulants. Ceci indique que certains des résultats établis chez la souris pourraient être transposables à l’humain.
Ce travail montre l’importance des fonctions de régulation de la traduction exercées par FMRP dans le maintien de l’homéostasie métabolique, chez le modèle murin du syndrome et chez les patients. Ces données devraient donc être prises en compte dans les stratégies thérapeutiques développées pour améliorer les symptômes comportementaux des patients atteints du X-Fragile. Certains médicaments pourraient en effet avoir des effets secondaires importants et inattendus au niveau métabolique.
© Laetitia Davidovic, Edouard W. Khandjian & Antoine Leboucher
Pour en savoir plus:
The translational regulator FMRP controls lipid and glucose metabolism in mice and humans.
Leboucher A, Pisani DF, Martinez-Gili L, Chilloux J, Bermudez-Martin P, Van Dijck A, Ganief T, Macek B, Becker JAJ, Le Merrer J, Kooy RF, Amri EZ, Khandjian EW, Dumas ME, Davidovic L.
Mol Metab. 2019 Mar;21:22-35. doi: 10.1016/j.molmet.2019.01.002. Epub 2019 Jan 14.