Les Gardiens de la fidélité de la transcription
Comme dans un texte, un enchaînement de caractères n’a de sens que si la ponctuation indique où commence la phrase et la direction dans laquelle elle est écrite. Les chercheurs ont mis en lumière le rôle essentiel d’une classe de facteurs de transcription (appelés General Regulatory Factors) dans la « protection » des promoteurs en empêchant l’initiation aberrante de la transcription. Ces facteurs jouent donc le rôle de « Gardiens » dans le maintien de la fidélité de l’expression des gènes en indiquant à l’ARN polymérase la position du site d’initiation de la transcription ainsi que sa direction. Cette étude a été publiée dans la revue Molecular Cell.
La transcription s'initie au niveau de régions du génome dépourvues de nucléosome (NDRs : Nucleosome Depleted Regions). Les NDRs, qui incluent les promoteurs des gènes, contiennent des sites de fixation de facteurs de régulation de la transcription. A partir de ces NDRs, l’ARN polymérase démarre fréquemment dans les deux directions possibles et ce, même lorsque seulement une des deux directions comporte les informations nécessaires à la production d’un ARN messager fonctionnel. L’initiation bidirectionnelle au niveau des promoteurs est à l’origine de la synthèse de nombreux ARNs non-codants n’ayant pas de fonction connue mais dont la transcription peut interférer avec l’expression d’autres gènes ou avec d’autres processus associés à l’ADN tels que la réplication. Il existe au sein des cellules diverses stratégies permettant de limiter cette transcription non-codante. Néanmoins, la plupart de ces mécanismes sont encore peu connus.
Les Facteurs Généraux de la Régulation (GRF) sont des facteurs de transcription responsables de la régulation de très nombreux gènes souvent fortement exprimés tels que les gènes codants les protéines ribosomales, les protéines impliquées dans la glycolyse ou encore les snoARNs (petits ARN nucléolaires). En se liant au niveau des promoteurs, les GRF sont capables de prévenir l’invasion des nucléosomes au niveau des NDRs, et ainsi d'empêcher la diminution de l’expression des gènes. Toutefois, bien qu’ayant fait l’objet de nombreuses études durant ces trente dernières années, les mécanismes précis qui régissent l’activation de la transcription des gènes par ces facteurs restent peu compris.
Dans cette étude, les chercheurs ont découvert un nouveau mécanisme reposant sur la capacité de certains facteurs de transcription à inhiber l’initiation de la transcription à l’origine de la production d’ARNs non fonctionnels, fournissant ainsi un nouveau modèle de contrôle de la fidélité de la transcription. Lors de travaux visant à étudier les mécanismes de terminaison de la transcription, ils ont été amené à enlever de la cellule les GRFs afin d’étudier l'effet sur la distribution de l’ARN polymérase le long du génome. De façon surprenante, ces expériences ont révélé que l’absence de ces facteurs n’était pas simplement associée à la répression de l’expression des gènes, mais s’accompagnait plutôt d’un important changement de la position du site d’initiation de la transcription, notamment au niveau du site de fixation potentiels des GRFs. L’utilisation de ces sites dit « ectopiques » par l'ARN polymérase engendre des modifications majeures de la qualité de l’information génétique transcrite : comparable à un texte dans lequel les majuscules seraient placées au milieu des phrases et les espaces entre les caractères modifiés créant alors des mots dépourvus de sens.
La présence de ces protéines, positionnées sur les NDRs avec d’autres facteurs, limite donc l’utilisation de sites d’initiation inappropriés et/ou orientés dans la mauvaise direction. En bloquant de façon stérique ces initiations ectopiques, les GRFs sont capables d’assurer de façon précise la fidélité de la transcription des gènes et leur expression, tout en limitant la production d’ARNs non-codants. Cette découverte modifie certaines visions de l’expression des gènes. Notamment, elle permet de remettre en cause l’idée qu’un gène « transcrit » est forcément un gène « exprimé » : cela dépend en effet de la qualité de l’ARN produit et dans ce cas précis, de la position du site d’initiation. Enfin, cette étude semble montrer qu’il est en réalité très facile pour l’ARN polymérase d’initier la transcription au niveau de sites aberrants en absence de tout contrôle. Comme pour les enfants hyperactifs, canaliser l’activité de l’ARN polymérase est important afin de favoriser le meilleur comportement possible!
© Drice Challal & Domenico Libri
En savoir plus
-
General Regulatory Factors Control the Fidelity of Transcription by Restricting Non-coding and Ectopic Initiation.
Challal D, Barucco M, Kubik S, Feuerbach F, Candelli T, Geoffroy H, Benaksas C, Shore D, Libri D.
Mol Cell. 2018 Dec 20;72(6):955-969.e7. doi: 10.1016/j.molcel.2018.11.037.