Une nouvelle maladie du tissu conjonctif causée par des variants récessifs du gène IPO8

Résultats scientifiques Génétique, génomique

Les pathologies apparentées au syndrome de Marfan affectent à des degrés variables les organes majoritairement constitués de tissu conjonctif en particulier les vaisseaux, le squelette et les tendons. Les scientifiques ont identifié des mutations bialléliques du gène IPO8 chez 12 personnes ayant une atteinte cardiovasculaire, une hyperlaxité articulaire et une dérégulation du système immunitaire. Ces résultats sont publiés dans la revue American Journal of Human Genetics.

Les dysplasies du tissu conjonctif, comme le syndrome de Marfan et les syndromes apparentés, forment un groupe de pathologies touchant à des degrés variables les organes majoritairement constitués par du tissu conjonctif en particulier les vaisseaux, le squelette et les tendons.
Le syndrome de Marfan est, par exemple, caractérisé par la survenue d’anévrysmes de l’aorte ascendante associés à des anomalies sévères de l’œil et du squelette. On retrouve des atteintes similaires dans les syndromes de Loeys-Dietz et de Shprintzen-Goldberg.
Ces maladies génétiques se transmettent sur le mode autosomique dominant et sont toutes associées à une dérégulation de la voie de signalisation du TGF-béta, une cytokine contrôlant la prolifération et la différenciation cellulaires et ayant un rôle dans la modulation de la réponse immunitaire.

Grâce à une collaboration internationale regroupant 47 chercheurs de 8 pays différents, les scientifiques viennent d’identifier une nouvelle forme sévère de dysplasie conjonctive qui se transmet sur le mode autosomique récessif et qui implique également le TGF-béta.
Les chercheurs ont étudié 12 individus, issus de 9 familles non-apparentées, présentant une atteinte cardiovasculaire (malformation du septum interventriculaire, dilatation de l’aorte et tortuosité artérielle), une hyperlaxité articulaire et une dérégulation du système immunitaire. Chez toutes ces personnes, ils ont mis en évidence des mutations bialléliques du gène IPO8.
Ce gène code pour l’importine 8, principalement connue pour son rôle dans le transport de protéines de la famille SMAD et de microARNs du cytoplasme vers le noyau.

Un modèle de poisson-zèbre déficient pour ipo8 a permis de montrer l’implication de ce gène dans la survenue d’anomalies vasculaires et squelettiques très proches de celles des individus de la cohorte étudiée et de les relier à une dérégulation de la voie de signalisation du TGF-béta.
La description de cette nouvelle maladie renforce l’importance cette voie de signalisation dans la pathogénie des dysplasies du tissu conjonctif.

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© MaAlben Ziegler
Figure : schéma des interactions moléculaires entre les principales protéines impliquées dans le syndrome de Loeys-Dietz et IPO8 (à gauche), dérégulation des ARN messagers chez le poisson zèbre en particulier ceux de la voie TGF-b (au centre) et malformations consécutives à la perte de fonction d'IPO8 chez le poisson zèbre et chez l'homme (à droite).

Pour en savoir plus :
Bi-allelic variants in IPO8 cause a connective tissue disorder associated with cardiovascular defects, skeletal abnormalities, and immune dysregulation.
Ziegler A, Duclaux-Loras R, Revenu C, Charbit-Henrion F, Begue B, Duroure K, Grimaud L, Guihot AL, Desquiret-Dumas V, Zarhrate M, Cagnard N, Mas E, Breton A, Edouard T, Billon C, Frank M, Colin E, Lenaers G, Henrion D, Lyonnet S, Faivre L, Alembik Y, Philippe A, Moulin B, Reinstein E, Tzur S, Attali R, McGillivray G, White SM, Gallacher L, Kutsche K, Schneeberger P, Girisha KM, Nayak SS, Pais L, Maroofian R, Rad A, Vona B, Karimiani EG, Lekszas C, Haaf T, Martin L, Ruemmele F, Bonneau D, Cerf-Bensussan N, Del Bene F, Parlato M.
Am J Hum Genet. 2021 Jun 3;108(6):1126-1137. doi: 10.1016/j.ajhg.2021.04.020.

Contact

Marianna Parlato
Chargée de recherche Inserm au Laboratoire d'immunité intestinale à l'Institut Imagine (Inserm/Université de Paris)
Alban Ziegler
Chef de clinique au Service de biochimie et biologie moléculaire au CHU d'Angers

Laboratoire

Laboratoire d’immunité intestinale à l’Institut Imagine (Inserm/Université de Paris)
24 Boulevard du Montparnasse
75015 Paris

Unité MitoVasc (CNRS/Inserm/ Université d’Angers)
Bâtiment IRIS 2
3 rue Roger Amsler
49100 Angers

Service de Biochimie et Biologie Moléculaire
CHU d'Angers

4 rue Larrey
49 933 Angers Cedex 9