Un nouveau mécanisme d'activation d'un promédicament

Les promédicaments ont peu ou pas d'activité pharmacologique et nécessitent des modifications pour devenir actifs. La plupart des promédicaments contiennent un groupe chimique qui est éliminé ou modifié par les enzymes de l’organisme pour conduire au médicament actif, bien que quelques-uns peuvent être intentionnellement activés par des radiations, des stimuli électriques ou des ultrasons. Cependant, jusqu’à ce jour, des promédicaments capables d’auto-activation sans enzymes ni intervention humaine, demeuraient inconnus.

Les scientifiques ont découvert un mécanisme d'activation de promédicaments indépendant des enzymes. Ils ont étudié des composés à base de bore (benzoxaboroles) ciblant la leucyl-ARNt synthétase (LeuRS), dont notamment un antibiotique actuellement testé pour le traitement de la tuberculose. Les scientifiques ont démontré que ces benzoxaboroles ne se lient pas directement à leur cible LeuRS mais se transforment tout d’abord en réagissant spontanément avec des biomolécules à base d'adénosine comme l’ATP. La cristallographie aux rayons X et la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire montrent que ces composés forment un cycle avec l'adénosine ribose à des concentrations physiologiques, pouvant se lier puissamment à la cible LeuRS de Mycobacterium tuberculosis.

La bioconversion rapide du promédicament avec des molécules physiologiques dans les fluides corporels lors de l'ingestion, en commençant par la salive où les niveaux d'ATP sont élevés, facilite la solubilité et la perméabilité du médicament à travers les membranes de l'hôte et de l'agent pathogène, assure la stabilité vis-à-vis des voies métaboliques et minimise les effets toxiques indésirables en raison de la réversibilité de la cyclisation du promédicament.

Plus généralement, ce mécanisme d'activation des promédicaments représente un nouveau concept pour la chimie des molécules thérapeutiques qui pourrait être appliqué pour améliorer la solubilité, la perméabilité et la stabilité métabolique d'autres médicaments difficiles à concevoir.

* Le promédicament ou prodrogue est une substance pharmacologique inactive qui une fois administrée est convertie au sein de l’organisme en une substance active.

Pour en savoir plus : 
Adenosine-Dependent Activation Mechanism of Prodrugs Targeting an Aminoacyl-tRNA Synthetase.
Guillaume Hoffmann, Madalen Le Gorrec, Emeline Mestdach, Stephen Cusack, Loïc Salmon, Malene Ringkjøbing Jensen and Andrés Palencia.
J. Am. Chem. Soc. 2023. DOI:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c04808