Un nouveau lien entre intégrité du génome et inflammation

SAMHD1 est une protéine exprimée dans la plupart des cellules humaines dont la fonction est de contrôler les niveaux intracellulaires de désoxyribonucléotides triphosphates (dNTPs), les constituants de base de l’ADN. Des travaux précédents avaient montré que SAMHD1 protège les cellules de l’infection par le VIH en réduisant la quantité de dNTPs disponibles dans les cellules quiescentes. Ici, ils ont identifié un nouveau rôle de SAMHD1 dans la réplication de l’ADN, qui est distinct de sa fonction antivirale et qui révèle l’existence d’un lien direct entre stress réplicatif et inflammation.

La réplication de l’ADN est un processus complexe, permettant de dupliquer l’intégralité du génome (environ deux mètres d’ADN par cellule humaine) avant la division cellulaire. Ce processus est accompli par des milliers de fourches de réplication, micromachines moléculaires progressant le long des chromosomes. Au cours de leur progression, ces complexes rencontrent fréquemment des obstacles entrainant leur arrêt, communément appelé stress réplicatif. Les fourches bloquées sont des structures fragiles qui doivent être rapidement redémarrées afin d’éviter la formation de cassures chromosomiques. Le redémarrage des fourches implique de nombreuses nucléases et hélicases à ADN, dont la fonction est de remodeler la structure de la fourche afin de la réactiver.

Dans le cadre d’une collaboration internationale impliquant sept équipes dans quatre pays différents (France, Italie, République Tchèque et Grande-Bretagne), les chercheurs de l’IGH ont montré dans des lignées cellulaires humaines que SAMHD1 interagit physiquement avec la nucléase MRE11 et stimule son activité de dégradation de l’ADN nouvellement répliqué afin de redémarrer les fourches bloquées. Cette nouvelle fonction de SAMHD1 est finement régulée au cours du cycle cellulaire par des mécanismes de phosphorylation.      

La perte de SAMHD1 augmente le risque de cancers. Elle induit également une inflammation chronique et de graves encéphalopathies chez les patients souffrant du syndrome d’Aicardi-Goutières. Cette inflammation chronique est liée à la production d’interférons de type I (IFN-I), mais les mécanismes impliqués sont encore mal connus. Dans cette étude, les chercheurs ont montré que la réparation incorrecte des fourches de réplication en absence de SAMHD1 libère de petits fragments d’ADN qui s’échappent du noyau et s’accumulent dans le cytoplasme, où ils sont incorrectement reconnus comme non-soi par les mécanismes d’immunité innée, induisant la production d’IFN-I. Au-delà de l’étiologie du syndrome d’Aicardi-Goutières, ces résultats mettent en évidence l’existence d’un lien direct entre stress réplicatif et inflammation.

Les fourches de réplication représentent la cible principale des agents utilisés en chimiothérapie. Etant donné l’importance de l’inflammation et du système immunitaire dans l’élimination des cellules tumorales, une meilleure compréhension des liens entre stress réplicatif et inflammation permettra de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques combinant chimiothérapie classique et immunothérapie.

En savoir plus

• SAMHD1 acts at stalled replication forks to prevent interferon induction.
  Coquel F, Silva MJ, Técher H, Zadorozhny K, Sharma S, Nieminuszczy J, Mettling C, Dardillac E, Barthe A, Schmitz AL, Promonet A, Cribier A, Sarrazin A, Niedzwiedz W, Lopez B, Costanzo V, Krejci L, Chabes A, Benkirane M, Lin YL, Pasero P.
  Nature. 2018 Apr 18. doi: 10.1038/s41586-018-0050-1. [Epub ahead of print]