Un complexe de protéines sucrées régule la migration cellulaire développementale et cancéreuse

Des scientifiques ont identifié comment deux protéines différentes, Unc5 et GPC3, agissent ensemble pour guider les mouvements des cellules. Une étude détaillée de la manière dont les protéines Unc5 et GPC3 s'associent à l'aide des sucres qu'elles portent à leur surface a été menée à l'aide d'une technique appelée cristallographie des protéines aux rayons X. Elle a été complétée par des simulations de dynamique moléculaire pour caractériser finement les acides aminés clefs des interfaces protéiques. Ces études ont révélé une organisation octamérique, dont le cœur du complexe formé de 4 molécules UNC5 en agencement antiparallèle est entouré par 4 molécules de GPC3. Ces analyses ont permis la production d'outils sophistiqués pour étudier la biologie de ces protéines. En introduisant de petits changements dans les protéines et à l’aide de petits anticorps ou nanobodies, capables de réduire ou d’augmenter l’interaction UNC5-GPC3, les scientifiques ont pu manipuler spécifiquement la formation du complexe Unc5-GPC3, sans affecter les autres interactions contractées avec les autres partenaires de ces protéines. La surprise est venue lorsque les scientifiques ont observé à l’aide de ces outils que les protéines Unc5-GPC3 dirigent les cellules en migration dans deux contextes biologiques totalement indépendants : lors de la formation du cerveau et lors de la propagation des cellules cancéreuses. ils ont ainsi mis en évidence que la vitesse de migration des neurones embryonnaires était modifiée, ce qui perturbait le développement du cerveau. Les scientifiques ont mis en œuvre un modèle de xénogreffes de cellules tumorales de neuroblastome dans l’embryon aviaire, pour étudier l’interaction GPC3-UNC5. ils ont montré que cette interaction module les contacts des cellules malignes entre elles lorsque celles-ci sont en mouvement et leur capacité à migrer pour former la tumeur primaire. Les chercheurs ont conduit une analyse bioinformatique des données d'expression dans des cohortes de tumeurs d’enfants atteints de neuroblastome et retrouvé les partenaires dans les cellules tumorales et leur stroma.

Les résultats de cette étude démontrent comment ce système moléculaire peut être utilisé par différentes cellules dans des contextes aussi bien physiologique que pathologique. Ils illustrent l’importance des caractérisations structurales pour générer des outils ciblant des interactions particulières entre protéines et leur potentiel thérapeutique dans la lutte contre des maladies associées, telles que le cancer.

Pour en savoir plus : 
GPC3-Unc5 receptor complex structure and role in cell migration
Akkermans O, Delloye-Bourgeois C, Peregrina C, Carrasquero-Ordaz M, Kokolaki M, Berbeira-Santana M, Chavent M, Reynaud F, Ritu R, Agirre J, Aksu M, White ES, Lowe E, Ben Amar D, Sofia Zaballa Z, Huo J, Pakos I, McCubbin PTN, Comoletti D, Owens RJ, Robinson CV, Castellani V, del Toro D, Seiradake E.
Cell, 13 octobre 2022. https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.025