Sox8, un nouvel acteur de la différenciation testiculaire

Résultats scientifiques Développement, évolution

Chez les mammifères, les gonades se différencient soit en testicules soit en ovaires, un processus induit respectivement par les facteurs de transcription SRY et SOX9 dans les gonades XY, et R-spondin1 (RSPO1) dans les gonades XX. Cependant, le développement testiculaire peut s’opérer en l’absence de Sry et Sox9 dans les cas d’inversions de sexe résultant de l’absence de Rspo1 (mâles XX). Dans ce cas, le facteur de transcription SOX8 remplace SOX9 et permet la différenciation testiculaire. Ces travaux sont publiés dans la revue eLife.

 Chez l’homme, la souris et d’autres mammifères, l’étape clé de la détermination du sexe est la différenciation de la gonade soit en testicule chez l’embryon XY, soit en ovaire chez l’embryon XX. Il est bien établi que la différenciation testiculaire est initiée par deux facteurs de transcription, SRY et SOX9, dans les gonades XY, et que la différenciation ovarienne implique l'activation de la voie de signalisation WNT/β-catenin dans les gonades XX, par l’intermédiaire de la protéine R-spondin1 (RSPO1). Ainsi, la délétion génétique de Sox9 ou Rspo1 conduit respectivement à des inversions de sexe chez les individus XY (femelles XY) ou XX (mâles XX). L‘absence de Rspo1 promeut le développement testiculaire dans la gonade XX qui présente alors les caractéristiques d’un testicule et d’un ovaire. Dans ce cas, on parle d’ovo-testicule. Cependant, la délétion additionnelle du gène Sox9 ne change pas le destin gonadique, permettant le développement d’un ovo-testicule chez ces souris. Ainsi la différenciation testiculaire peut se faire par un processus qui ne nécessite pas l’action des deux facteurs de transcription SRY et SOX9. Il restait à identifier le ou les autres facteurs impliqués dans la différenciation testiculaire quand le gène Rspo1 est inactif.

En étudiant des souris qui portent des mutations « perte-de-fonction » les chercheurs viennent de mettre en évidence un nouveau facteur impliqué dans la différenciation testiculaire, le facteur de transcription SOX8. En effectuant une étude comparée de la différentiation gonadique entre des souris triple mutantes pour les gènes Rspo1, Sox8 et Sox9, et des souris doubles mutantes pour les gènes Rspo1 et Sox8  ou Rspo1 et Sox9, les chercheurs ont pu démontrer que Sox8 pouvait à lui seul compenser la perte de fonction de Sox9 et permettre la différenciation testiculaire dans certains processus d’inversion sexuelle. Sox8 intervient donc comme un facteur alternatif capable d'induire la différenciation testiculaire et l’inversion de sexe associée aux mutations de Rspo1.

Dans l’espèce humaine, les mécanismes moléculaires qui sous-tendent les troubles du développement sexuel restent le plus souvent inconnus. C’est pourquoi la mise en évidence de nouveaux facteurs tels que SOX8, décrit ici, est nécessaire à la fois pour le diagnostic de ces pathologies et pour anticiper leurs conséquences chez les patients. L’identification des facteurs en amont de Sox8 pourrait constituer en cela une piste prometteuse.

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© Nainoa Richardson

Figure : Devenir de la gonade en l’absence du gène Rspo1 et des gènes Sox8 et/ou Sox9. L’absence de Rspo1 permet l’expression de Sox8 ou Sox9, et conduit à une inversion de sexe et à la formation d’un ovo-testicule chez l’embryon XX. En l’absence de Rspo1 et Sox8 ou Sox9, le développement testiculaire est maintenu, suggérant une compensation fonctionnelle entre SOX8 et SOX9. La délétion des deux facteurs Sox8 et Sox9 chez le mutant Rspo1 empêche la différenciation testiculaire et conduit à la formation d’ovaires atrophiés. Cela montre que SOX8 est le facteur alternatif permettant la différenciation testiculaire chez les mutants Rspo1.

 

Pour en savoir plus :

Sox8 and Sox9 act redundantly for ovarian-to-testicular fate reprogramming in XX Rspo1 mutant gonads
Richardson N., Gillot I., Gregoire E.P., Youssef S.A., de Rooij D.G., de BruinA., De Cian M.C. and Chaboissier M.C.

e-Life.26 mai 2020. DOI: 10.7554/eLife.15635

Contact

Marie-Christine Chaboissier
Directrice de recherche CNRS à l'Institut de Biologie Valrose (iBV)

Laboratoire

Institut de Biologie Valrose (iBV) - (CNRS/Inserm/Université Côte d’Azur),
Parc Valrose, 06108 NICE cedex 2, France