Rôle de la glycine excitatrice dans le contrôle de l'adaptation émotionnelle à l'environnement
Les chercheurs montrent le rôle physiologique d’un récepteur synaptique excitateur activé uniquement par la glycine, neurotransmetteur connu jusqu’à présent pour son rôle inhibiteur. Son élimination de l’habénula médiale, une petite région cérébrale régulant l’anxiété et la peur, empêche le développement d’aversion pour des conditions environnementales nocives. Ces travaux, contribuant à mieux cerner les mécanismes de l’adaptation à l’environnement, sont publiés dans la revue Science.
Les cellules du système nerveux central, les neurones, communiquent à travers des jonctions spécialisées appelées synapses. Aux synapses, les molécules de neurotransmetteur libérées par les neurones présynaptiques génèrent un signal électrique lorsqu’elles se lient à des complexes protéiques membranaires postsynaptiques, les récepteurs, typiquement formés de plusieurs sous-unités. Dans le cerveau, il existe plusieurs neurotransmetteurs, chacun reconnu par des récepteurs spécifiques. Les neurotransmetteurs excitateurs comme le glutamate et l’acétylcholine produisent une augmentation de l’activité des cellules postsynaptiques. Au contraire, les neurotransmetteurs inhibiteurs comme la glycine et l’acide γ-aminobutyrique (ou GABA) réduisent l’efficacité de la propagation des signaux électriques.
Une loi non écrite de la neurobiologie, valable dans la plupart des structures cérébrales, prévoit que l’effet des neurotransmetteurs inhibiteurs et excitateurs soit non échangeable, mais, en exception à cette "loi", la glycine constitue un cas très particulier.
La glycine est le neurotransmetteur inhibiteur le plus important dans le cerveau postérieur et dans la moelle épinière. Néanmoins, elle joue également un rôle majeur dans l’activation d’un des principaux groupes de récepteurs synaptiques excitateurs, les récepteurs au glutamate de type NMDA (acide N-méthyl-D-aspartique). Dans ce cas la glycine agit en synergie avec le glutamate. Ces récepteurs au glutamate sont formés de deux groupes distincts de sous-unités, les sous-unités GluN1, qui lient la glycine, et les sous-unités GluN2, qui lient le glutamate. La liaison entre la glycine et les sous-unités GluN1 est une condition nécessaire, mais non suffisante, à l’activation de ces récepteurs. Ceux-ci sont ubiquitaires dans le cerveau et leurs rôles physiologiques et leur importance dans plusieurs pathologies cérébrales ont été largement décrites.
Depuis environ deux décennies il est connu que la glycine se lie aussi avec deux sous-unités NMDA non conventionnelles et très peu caractérisées, GluN3A et GluN3B. La sous-unité GluN3B est exprimée principalement dans les motoneurones de la moelle épinière. L’expression de GluN3A est au contraire ubiquitaire mais il est généralement considéré que cette sous-unité n’est exprimée que transitoirement pendant les stades préliminaires du développement.
D’un point de vue physiologique, GluN3A et GluN3B génèrent deux types de récepteurs NMDA. D’une part des récepteurs trihétéromériques, (GluN1/GluN2/GluN3A ou GluN1/GluN2/GluN3B) qui lient le glutamate et la glycine et stabilisent la plasticité synaptique dans le cerveau juvénile. D’autre part, des récepteurs dihétéromériques (GluN1/GluN3A ou GluN1/GluN3B) qui ont la particularité d’être exclusivement activés par la glycine mais qui, jusqu’à ce jour, n’avaient été détectée que dans des cellules en culture, ce qui avait conduit à les considérer comme des artéfacts des systèmes d’expression.
Dans cette étude, les chercheurs ont montré chez des souris adultes que les récepteurs GluN1/GluN3A sont exprimés et fonctionnels dans l’habénula médiale, une région du cerveau antérieur qui est impliquée dans la régulation des états anxieux et de peur, ainsi que dans l’expression des symptômes physiologiques associés au sevrage de la dépendance aux drogues. Ils ont également montré que la glycine qui active ces récepteurs n’aurait pas une origine synaptique mais proviendrait des cellules gliales qui constituent le deuxième grand groupe de cellules du cerveau. Différents tests comportementaux ont permis de mettre en évidence l’importance fonctionnelle de ces récepteurs. Ainsi des souris déficitaires pour la sous-unité GluN3A dans l’habénula médiale montrent non seulement une légère augmentation d’anxiété, mais sont surtout incapables d’associer des états émotionnels négatifs avec des conditions environnementales nocives. La pleine fonctionnalité des récepteurs GluN1/GluN3A dans l’habénula médiale semble donc être essentielle pour que les souris puissent modifier leur état intérieur dans un contexte d’évènements potentiellement dangereux. Ces résultats ouvrent donc la voie à une meilleure connaissance des mécanismes cérébraux gouvernant les capacités d’adaptation à l’environnement.
Figure : La glycine est excitatrice dans l’habénula médiale (MHb). La glycine augmente la fréquence des potentiels d’action neuronaux spontanés dans les tranches d’une souris contrôle (trace noire), mais non d’une souris déficitaire pour la sous-unité GluN3A des récepteurs NMDA (trace rouge). Des récepteurs sensibles à la glycine et formés de la sous-unité GluN3A produisent donc l’effet excitateur du neurotransmetteur dans la MHb.
Pour en savoir plus :
Control of aversion by glycine-gated GluN1/GluN3A NMDA receptors in the adult medial habenula.
Otsu Y, Darcq E, Pietrajtis K, Mátyás F, Schwartz E, Bessaih T, Abi Gerges S, Rousseau CV, Grand T, Dieudonné S, Paoletti P, Acsády L, Agulhon C, Kieffer BL, Diana MA.
Science. 2019 Oct 11;366(6462):250-254. DOI : 10.1126/science.aax1522.