Répéter sans se tromper

Le nucléole est un compartiment du noyau cellulaire qui contient les séquences codant pour l’ARN ribosomique, un composant essentiel des ribosomes et donc de la synthèse protéique. Cet ADN présent dans le nucléole a la particularité d’être composé de séquences répétées qui sont les plus transcrites du génome car elles produisent les millions de ribosomes présents dans chaque cellule.

Il s’avère que l’ADN est continuellement abîmé par divers facteurs dont l’origine peut être endogène ou exogène. Les facteurs endogènes peuvent être, par exemple, la respiration cellulaire qui produit des radicaux libres, et parmi les facteurs exogènes, l’exposition aux rayonnements. Les éventuels dommages aux séquences présentes dans le nucléole doivent donc être réparés efficacement et rapidement. Pour ce faire, les cellules possèdent plusieurs systèmes de réparation qui sont plus ou moins spécifiques du type de dommage présent sur l’ADN. Cependant, si ces mécanismes de réparation sont pour la plupart identifiés et leur fonctionnement connu, leur intervention au niveau des séquences répétées dans le nucléole est encore largement méconnu et difficile à étudier du fait de la présence des nombreuses séquences répétées. Cette question est d’autant plus importante qu’une instabilité de ces séquences d’ADN ribosomique a été décrite dans le vieillissement prématuré, certaines maladies neurologiques et le cancer.

Les chercheurs se sont focalisés sur la famille des histones déméthylases qui, en régulant les modifications post-traductionnelles sur les histones, peuvent modifier le niveau de compaction de la chromatine et ainsi impacter divers processus tels que la transcription et la réparation de l’ADN. L'interférence ARN réalisée sur une lignée cellulaire humaine a permis d’identifier l’histone déméthylase JMJD6 comme une nouvelle protéine impliquée dans la réponse aux dommages induits par les radiations ionisantes (principalement des cassures double-brin d’ADN). Différentes approches utilisant le système CRISPR, la spectrométrie de masse et l’imagerie de fluorescence, ont confirmé que la protéine JMJD6 est un acteur important du maintien de l’intégrité génétique de l’ADN nucléolaire (cette étude a été réalisée en collaboration avec des chercheurs du Centre de Recherche sur le Cancer de l’Université Laval au Québec). Les chercheurs ont montré que JMJD6 intervient spécifiquement dans la réponse aux dommages présents dans le nucléole en contrôlant le recrutement à la chromatine de la protéine NBS1, un des constituants d’un complexe impliqué dans la réparation de l’ADN,. Ils ont observé que l’histone déméthylase JMJD6 permet également la condensation et la relocalisation de l’ADN endommagé à la périphérie du nucléole.

Ces  résultats suggèrent que cette relocalisation est nécessaire à une réparation efficace et fidèle des dommages qui affectent l’ADN ribosomique. En effet, les cellules déficientes pour JMJD6 montrent une augmentation des réarrangements et des pertes de séquences dans l’ADN nucléolaire. La protéine JMJD6 jouerait donc un rôle crucial pour éviter l’instabilité de ces séquences répétées.

Pour en savoir plus :

JMJD6 participates in the maintenance of ribosomal DNA integrity in response to DNA damage.
Fages J, Chailleux C, Humbert J, Jang SM, Loehr J, Lambert JF, Côté J, Trouche D, Canitrot Y
PLoS Genetics  29 juin 2020. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1008511