MnM, un nouvel outil basé sur l’IA pour analyser l’hétérogénéité de la réplication de l’ADN dans les tumeurs

La réplication de l’ADN : un mécanisme fortement perturbé dans les tumeurs

La réplication de l'ADN est un processus fondamental garantissant la transmission précise du matériel génétique. Cependant, des erreurs peuvent survenir, engendrant des variations dans le nombre de copies de l'ADN (copy-number variations : CNV) et favorisant l'instabilité génomique, un facteur clé du développement du cancer. Plusieurs études montrent que la programmation de la réplication de l'ADN est altérée dès les premières étapes de la progression tumorale, influençant la mutation et l'évolution des tumeurs. Jusqu'à présent, l'analyse de ces variations à l'échelle des cellules uniques restait limitée par les méthodes disponibles.

MnM : un outil pour classifier les sous-populations tumorales

Pour pallier ces limites, les chercheurs ont développé Mix 'n' Match (MnM), un outil d'IA permettant d'analyser les profils de réplication de l'ADN à partir de données de séquençage génomique de cellules uniques. MnM exploite les variations du nombre de copies d’ADN pour identifier les cellules en phase de réplication et classifier les sous-populations tumorales selon leurs signatures génomiques ainsi que la dynamique de leurs programmes de réplication. Cette approche a été appliquée à 119 000 cellules issues de 21 lignées cellulaires, 35 échantillons tumoraux de patients et 19 modèles murins de xénogreffes (PDX), permettant ainsi la construction du premier atlas de réplication tenant compte de l'hétérogénéité tumorale.

Un outil pour une meilleure prise en compte de l’instabilité génomique dans les traitements

L'étude, publiée dans la revue Nature Communications, révèle que la réplication de l'ADN varie fortement selon les types de cancer. Par exemple, certaines tumeurs du sein triple négatif présentent une hétérogénéité marquée des profils de réplication entre sous-populations tumorales. Certaines sous-populations conservent un programme de réplication stable, tandis que d'autres subissent des modifications substantielles, suggérant une instabilité accrue au cours de la progression tumorale. Ces observations soulignent l'importance de considérer les tissus tumoraux plutôt que les lignées cellulaires seules pour étudier la dynamique de la réplication de l'ADN.

MnM, disponible en libre accès (https://github.com/CL-CHEN-Lab/MnM), se distingue par sa rapidité et sa précision. Capable de déterminer la phase de réplication et d’identifier le nombre de sous-populations génétiques à partir de plusieurs milliers de cellules en quelques minutes, cet outil fournit des données à haute résolution, avec une qualité comparable aux techniques les plus avancées. Son approche intègre l'apprentissage profond et le clustering non supervisé, garantissant une classification robuste des différentes sous-populations tumorales. 

Ces résultats ouvrent la voie à une meilleure compréhension de l'instabilité génomique et pourraient aider à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. En prédisant les réponses aux traitements et en décryptant l'organisation temporelle de la réplication, MnM constitue une avancée dans la recherche sur la progression du cancer et le développement de traitements personnalisés.

Figure : Les variations du nombre de copies (CNV) des cellules uniques sont utilisées par un modèle d’apprentissage profond pour identifier l'état de réplication des cellules. Les cellules qui ne sont pas en phase de réplication sont ensuite regroupées à l'aide des algorithmes UMAP et DBSCAN afin de découvrir les sous-populations sous-jacentes. Enfin, les cellules en phase de réplication sont associées à ces sous-populations, ce qui permet de reconstruire trois sous-populations distinctes en fonction du temps de réplication, comme illustré par les profils CNV. Cette approche met en évidence l'hétérogénéité génomique dans les tissus tumoraux, en soulignant les altérations somatiques du nombre de copies et le processus d'aneuploïdie omniprésent lors de la tumorigenèse.

En savoir plus : Josephides, J.M., Chen, CL. Unravelling single-cell DNA replication timing dynamics using machine learning reveals heterogeneity in cancer progression. Nat Commun 16, 1472 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-56783-0