Lymphocytes T : bien connaître l’organisme pour mieux le protéger

Une fois produits, les lymphocytes T circulent entre les différents organes lymphoïdes secondaires (tels les ganglions lymphatiques et la rate) à la recherche d’un antigène vis-à-vis duquel ils pourraient s’activer. Dans l’attente de cette activation, les lymphocytes T sont dits naïfs. Ils représentent la grande majorité des lymphocytes T et constituent un réservoir de cellules pouvant se différencier en de nombreux effecteurs aux fonctions spécifiques. Parmi les lymphocytes T, ceux du sous-type CD4 sont dits auxiliaires car ils participent à la coordination de l’ensemble de la réponse immune. En effet, les lymphocytes T CD4 naïfs peuvent, par exemple, se différencier en cellules aidant les lymphocytes B à produire des anticorps ou en cellules aux fonctions suppressives des réponses immunes.

En travaillant sur l’auto-réactivité naturelle des lymphocytes T, l’équipe de Cédric Auffray et Bruno Lucas avait montré, en 2013, que les lymphocytes T CD4 naïfs les plus auto-réactifs avaient une propension accrue à se différencier en cellules aux fonctions suppressives (Martin et al., Nat Commun. 2013). Ainsi, en biaisant le devenir des lymphocytes T CD4 les plus auto-réactifs vers un destin de cellules aux fonctions suppressives, le système immunitaire se prévient des effets délétères de l’activation inappropriée de ces cellules potentiellement néfastes pour l’organisme car reconnaissant le Soi.

La suite de ce travail avait pour but d’identifier les mécanismes moléculaires et cellulaires soutenant cette différenciation biaisée des lymphocytes T CD4 naïfs. En analysant les voies de signalisation théoriquement mises en jeu par les interactions des lymphocytes T avec le Soi, les chercheurs ont pu démontrer l’importance de la cascade d’évènements impliquant la mobilisation d’ions calcium dans ce phénomène. L’activation de cette voie de transduction permet en effet à la composante la plus auto-réactive des lymphocytes T CD4 naïfs d’acquérir et de maintenir leurs caractéristiques. Ainsi, en stimulant cette voie de signalisation, les chercheurs ont pu modeler le phénotype de lymphocytes CD4 naïfs faiblement auto-réactifs pour qu’ils ressemblent à leur pendant fortement auto-réactif. De façon importante, cette transformation s’accompagne d’une augmentation de leur capacité de différenciation en cellules aux fonctions suppressives des réponses immunes, à la fois in vitro mais aussi in vivo dans un modèle de tolérance orale à un antigène alimentaire.

Enfin, ce travail a permis d’identifier la calcineurine en tant qu’intermédiaire liant le signal calcique au modelage du phénotype et de la fonction des lymphocytes T CD4 naïfs les plus auto-réactifs. L’implication de la calcineurine dans le modelage de la fonction des lymphocytes T CD4 naïfs à l’état basal, et en particulier dans l’augmentation de leur sensibilité aux signaux de différenciation en cellules suppressives, demanderait une ré-évaluation des effets des immunosuppresseurs ciblant cette molécule. En effet, l’inhibition de cette molécule, par la ciclosporine A, un immunosuppresseur très utilisé, est fréquente dans la prévention du rejet de greffe chez les patients, alors que via son effet sur les lymphocytes T CD4 naïfs, ce médicament pourrait limiter l’émergence de cellules impliquées dans la tolérance du greffon.

En savoir plus

• Calcium-mediated shaping of naive CD4 T-cell phenotype and function.

  Guichard V, Bonilla N, Durand A, Audemard-Verger A, Guilbert T, Martin B, Lucas B, Auffray C.

  Elife. 2017 Dec 14;6. pii: e27215. doi: 10.7554/eLife.27215.