Les mystères de la synthèse du dolichol, lipide indispensable à la vie, révélés

Le dolichol, indispensable à la vie

Que ce soit chez les bactéries ou les cellules plus élaborées, de longs lipides vont servir au transport de sucres à travers les membranes et au transfert de molécules glucidiques plus complexes sur les protéines initiant ainsi le processus de N-glycosylation qui est une modification post-traductionnelle fondamentale pour les protéines. Ces lipides sont très longs car constitués de plusieurs sous-unités isoprènes. : le dolichol, qui chez les eucaryotes et les archées possède 18 à 22 unités et le bactoprénol utilisé par les bactéries et qui est constitué de 10 à 12 unités. Des déficiences dans le métabolisme du dolichol entraînent des graves défauts de glycosylation chez l'homme appelés troubles congénitaux de la glycosylation (CDG).

Un métabolisme à la croisée des chemins

Dans des conditions physiologiques, une quantité suffisante de dolichol est synthétisée pour permettre la glycosylation dans toutes les cellules de l’organisme. La majeure partie provient de la biosynthèse endogène qui se produit à la suite de l'ingestion d'aliments via le cycle du mévalonate, qui implique l'acétyl-CoA comme substrat initial pour la production de cholestérol, de dolichol et de l’ubiquinone. Une des étapes clés et mystérieuse dans la synthèse du dolichol est la dernière étape qui consiste en la conversion du polyprénol en dolichol suite à la réduction absolument cruciale de sa dernière sous-unité isoprène.

Les dernières étapes de synthèse du dolichol enfin décryptées

Dans une étude publiée dans le journal Cell, les scientifiques ont dévoilé grâce à l’identification et la caractérisation d’une maladie ultra-rare de glycosylation, les étapes enzymatiques manquantes dans la synthèse du dolichol. Plus complexe qu’initialement pensée, la synthèse de dolichol passe par un détour enzymatique impliquant deux enzymes et deux métabolites nouveaux. Les travaux ont en effet montré que la synthèse de dolichol, à partir du polyprénol, se déroulait en trois étapes consistant en (i) l’oxydation du polyprénol en polyprénal (sa forme aldéhydique) par DHRSX, l’enzyme déficiente dans la nouvelle pathologie de glycosylation, (ii) la réduction du polyprénal en dolichal par SRD5A3 et (iii) pour finir la réduction du dolichal en dolichol, à nouveau par DHRSX. Cette découverte donne une toute autre envergure à nos connaissances initiales sur la synthèse de dolichol et ouvre de nouvelles perspectives quant à l’implication de ce métabolisme dans d’autres pathologies plus courantes.

Figure : Synthèse du dolichol et utilisation dans la N-glycosylation.
Ancien modèle de synthèse et modèle revisitée avec l’intervention successive de trois activités enzymatiques. Les enzymes soulignées sont celles impliquées dans la synthèse et/ou utilisation du dolichol et retrouvées déficientes dans les maladies congénitales de glycosylation.

En savoir plus :
A pseudoautosomal glycosylation disorder prompts the revision of dolichol biosynthesis.
Wilson MP, Kentache T, Althoff CR, Schulz C, de Bettignies G, Cabrera GM, Cimbalistiene L, Burnyte B, Yoon G, Costain G, Vuillaumier-Barrot S, Cheillan D, Rymen D, Rychtarova L, Hansikova H, Bury M, Dewulf JP, Caligiore F, Jaeken J, Cantagrel V, Van Schaftingen E, Matthijs G, Foulquier F, Bommer GT.
Cell, 12 juin 2024. DOI : 10.1016/j.cell.2024.06.004.