L’ARN 7SK : chef d’orchestre de la réponse au stress

Le facteur positif d’élongation de la transcription P-TEFb est composé de la protéine kinase CDK9 et d’une cycline T. L’activité kinase de ce complexe est indispensable pour la synthèse des ARN messagers (ARNm) par l’ARN polymérase II (ARN pol II). P-TEFb permet de libérer l’ARN polymérase II « en pause », bloquée à proximité du promoteur, pour qu’elle puisse entrer en phase d’élongation productive et poursuivre la transcription du gène. Dans les cellules humaines, environ 50% de P-TEFb est retrouvé sous forme inactive, séquestré au sein d’une RiboNucleoParticule (RNP) contenant l’ARN 7SK et les protéines LARP7, MePCE et HEXIM. Au sein de cette RNP 7SK/P-TEFb, l’ARN 7SK sert de plateforme structurale permettant l’agencement des différentes protéines et l’inactivation de la kinase CDK9. Alors que la fonction de P-TEFb libre et actif dans la transcription par l’ARN Pol II est disséquée par de nombreux scientifiques, la signification biologique de la fraction inactive de P-TEFb, séquestrée par l’ARN 7SK, n'est toujours pas claire.

La RNP 7SK/P-TEFb restreint la disponibilité de CDK9, mais fonctionne également comme un réservoir de P-TEFb qui peut être rapidement mobilisé par la cellule. En réponse à certains stress, comme l’induction de dommages à l’ADN par les UV, la RNP 7SK/P-TEFb se dissocie et augmente le taux de P-TEFb actif. Pourtant, ces stress aboutissent globalement à une répression de la transcription par l’ARN pol II, et le rôle de la dissociation rapide de la RNP 7SK/P-TEFb dans la réponse au stress restait encore à clarifier.

Pour évaluer sans ambiguïté la fonction de la RNP 7SK/P-TEFb et son impact sur la transcription, les scientifiques ont généré, en utilisant le système CRISPR/Cas9, une lignée cellulaire humaine dépourvue d’ARN 7SK. Ces cellules n'accumulent que la forme active de P-TEFb et sont donc incapables d'augmenter l'activité de P-TEFb en réponse à un stress. Dans des conditions de culture normales, l'absence de l’ARN 7SK n'a qu'un impact modeste sur la transcription par l’ARN pol II, sans conséquences détectables sur la prolifération cellulaire. Par contre, après induction de dommages à l'ADN par la lumière ultra-violette (UV), les cellules dépourvues de 7SK présentent une réponse transcriptionnelle défectueuse et une viabilité fortement réduite. En l'absence de 7SK, l'activation de gènes-clés de réponse au stress est fortement compromise et les cellules présentent une sensibilité accrue aux radiations. La RNP 7SK/P-TEFb est également nécessaire à la libération rapide et synchrone des ARN pol II en pause, générant une vague d'élongation dans les gènes actifs. Ce mécanisme permettrait à l’ARN pol II de détecter les dommages à l'ADN induits par les UV.

Ensemble, ces données démontrent que la principale fonction de la RNP 7SK/P-TEFb est d’orchestrer une réponse transcriptionnelle efficace suite à un stress, destinée à protéger les cellules. Ces résultats obtenus dans des cellules humaines, combinés à ceux précédemment observés chez la souris pour un autre ARN (l’ARN B2), soulignent l’importance des ARN non-codants dans la régulation de l’activité transcriptionnelle suite à un stress cellulaire.

Pour en savoir plus :
The 7SK/P-TEFb snRNP controls ultraviolet radiation-induced transcriptional reprogramming
Cécilia Studniarek, Michael Tellier, Pascal G.P. Martin, Shona Murphy, Tamás Kiss, Sylvain Egloff.
Cell Reports 13 avril 2021 . https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.108965