La thérapie génique au secours des troubles musculaires liées aux traumatismes de la moelle épinière

Nos muscles sont contrôlés par des neurones moteurs (motoneurones) situés dans la moelle épinière, qui reçoivent et intègrent des signaux excitateurs et inhibiteurs du système nerveux central, pour assurer la coordination fine de nos mouvements. Après une lésion de la moelle épinière, un dérèglement progressif de l’activité des motoneurones génère l’émergence des symptômes de spasticité. Elle est caractérisée par des contractions musculaires involontaires (spasmes), des co-contractions de muscles fonctionnellement opposés et une hyperexcitabilité des réflexes (hyperreflexie).

Les calpaïnes, directement liées au développement de la spasticité
 

Les facteurs intrinsèques responsables de ce dérèglement fonctionnel ont fait l’objet de plusieurs études. Parmi les acteurs clés de ces perturbations on trouve les calpaïnes, des enzymes dont l'activité s'intensifie de manière significative et inadéquate après une lésion de la moelle. Ainsi, ces enzymes clivent de manière inappropriée des canaux sodiques (Nav1.6), altérant leur inactivation et favorisant l’hyperexcitabilité des motoneurones.

Par ailleurs, à la surface des motoneurones, les calpaïnes vont également cliver des protéines membranaires KCC2 qui ne pourront plus assurer leur rôle dans l’expulsion des ions chlorures hors de la cellule. Un processus essentiel pour le maintien des fonctions inhibitrices des motoneurones.  L'altération de ces mécanismes par les calpaïnes est donc directement liée au développement de la spasticité.

Des vecteurs viraux pour améliorer la qualité de vie des patients souffrant de spasticité
 

Dans cet article publié dans la revue Molecular Therapy, les scientifiques ont  réduit les taux de calpaïne dans les motoneurones impactés par la lésion, tout en préservant les fonctions physiologiques de la calpaïne dans les autres neurones de la moelle épinière. A cette fin, ils ont adopté une approche innovante de thérapie génique, utilisant des vecteurs viraux reconnus pour leur innocuité, et spécialement conçus pour diminuer spécifiquement l’expression de la calpaïne1 dans les motoneurones.  Grâce à ce traitement ciblé, ils ont réduit l’expression de la calpaïne1 dans les motoneurones traités, entrainant une restauration notable des niveaux de KCC2. Cette restauration valide l'efficacité du traitement à limiter l'activité délétère de la calpaïne1 après une lésion de la moelle épinière. De plus on enregistre une diminution significative des symptômes de la spasticité. Ces résultats montrent que l’inhibition de calpaïne1 dans les motoneurones via la thérapie génique, en utilisant des vecteurs AAV non pathogènes, représente une approche innovante et prometteuse pour améliorer la qualité de vie des patients souffrant de spasticité.

En savoir plus :
Kerzonkuf M, Verneuil J, Brocard C, Dingu N, Trouplin V, Ramirez Franco JJ, Bartoli M, Brocard F, Bras H. Knockdown of calpain1 in lumbar motoneurons reduces spasticity after spinal cord injury in adult rats. Mol Ther. 2024 Jan 29. doi: 10.1016/j.ymthe.2024.01.029.