Fr-PPIChem : Une Chimiothèque Française pour Cibler les Interactions Protéine-Protéine

Le besoin d'innovation dans le domaine de la découverte de médicaments est un défi sociétal qui pousse les sociétés pharmaceutiques et les laboratoires académiques à penser au-delà des cibles et des espaces chimiques traditionnels. Parmi les cibles thérapeutiques émergentes, les interactions protéine-protéine (IPPs) interviennent dans presque tous les processus cellulaires et sont impliquées dans divers dérèglements biologiques, conduisant à de multiples pathologies.

L’interactome humain (cartographie des réseaux d’interaction protéine-protéine) comporte plusieurs centaines de milliers de complexes protéine-protéine, représentant ainsi un vaste réservoir de cibles thérapeutiques potentielles. La modulation de ces interactions par des petites molécules chimiques suscite donc un engouement croissant, bien que les IPPs soient considérées comme des cibles particulièrement difficiles, notamment en raison des caractéristiques de leurs interfaces. Malgré cette limitation, plusieurs modulateurs chimiques sont entrés dans des essais cliniques, et un nombre croissant d’IPPs sont devenues des cibles validées pour la découverte de médicaments.

Le criblage à haut débit représente une méthode de choix pour découvrir de tels modulateurs. Cette approche consiste à cribler expérimentalement des collections de dizaines ou centaines de milliers de composés. Toutefois, les taux de succès sont généralement faibles pour ces cibles non traditionnelles principalement en raison de l'utilisation de chimiothèques (bibliothèques de molécules chimiques) inadaptées.

Une alternative de plus en plus utilisée grâce au développement de l’intelligence artificielle consiste à concevoir des chimiothèques focalisées. Une chimiothèque focalisée est une collection de molécules chimiques dédiées à une cible ou un ensemble de cibles appartenant au même espace chimique ou biologique.

Un programme de recherche impliquant 5 équipes académiques / plateformes nationales et un partenaire industriel a été mis en place afin de concevoir et stocker en plaques une chimiothèque unique dédiée à l'inhibition des IPPs. Les membres de ce consortium ont développé deux bases de données dédiées aux modulateurs d’interaction protéine-protéine (http://2p2idb.cnrs-mrs.fr et http://www.ippidb.cdithem.fr). L'analyse de ces bases de données a permis de définir un profil physicochimique caractéristique de leurs inhibiteurs connus à ce jour, en les comparant à des médicaments ou à des inhibiteurs d'enzymes – cibles traditionnelles- utilisées dans la pharmacopée classique.

En utilisant différentes approches d’apprentissage supervisé, les scientifiques ont construit deux modèles prédictifs indépendants permettant de rechercher des composés présentant des propriétés similaires aux inhibiteurs de IPPs dans des catalogues de molécules commercialement disponibles.

La qualité de cette chimiothèque a été améliorée par l’application de filtres de chimie médicinale se basant sur les propriétés physicochimiques et pharmacocinétiques de médicaments déjà autorisés ou en évaluation clinique afin d’éliminer les structures indésirables (telles que les composés toxiques et les composés interagissant avec les protocoles biologiques). Finalement, les composés restants ont été soumis à une procédure dite de ‘clustering’ afin de réduire la taille finale de la chimiothèque tout en maintenant une diversité chimique maximale. Les 10,314 composés ainsi sélectionnés ont été achetés  auprès de fournisseurs de molécules chimiques (une dizaine au total) puis mis en plaques (384 puits) et stockés.

La chimiothèque Fr-PPIChem a alors été évaluée sur une dizaine de cibles protéine-protéine de structures diverses. Les résultats obtenus montrent des facteurs d'enrichissement élevés par rapport à des chimiothèques non focalisées. Par ailleurs, la cytotoxicité des composés a été mesurée sur 3 lignées cellulaires humaines, normales et cancéreuses.

La chimiothèque Fr-PPIChem constitue un outil puissant pour l’identification de nouvelles molécules bioactives pouvant être utilisées comme sondes pour la biologie et pour le développement de candidats médicaments. Cette chimiothèque unique qui est mise à la disposition des laboratoires académiques, des plateformes et des sociétés pharmaceutiques, a déjà fait l’objet de plusieurs demandes et sera notamment très prochainement utilisée pour cribler des protéines du SARS-CoV-2.

Pour en savoir plus:

Fr-PPIChem: An academic compound library dedicated to protein-protein interactions.
Bosc N, Muller C, Hoffer L, Lagorce D, Bourg S, Derviaux C, Gourdel ME, Rain JC, Miller TW, Villoutreix BO, Miteva MA, Bonnet P, Morelli X, Sperandio O, Roche P.
ACS Chem Biol. 2020 Apr 22. doi: 10.1021/acschembio.0c00179. [Epub ahead of print]