Des instantanés du récepteur 5-HT3 de la sérotonine à l'échelle atomique
On associe souvent la sérotonine à l'humeur, mais ce neurotransmetteur joue aussi un rôle essentiel dans le contrôle du système digestif. Les récepteurs 5-HT3 sont d'ailleurs la cible principale des médicaments anti-nausée et anti-vomissement, utilisés pour lutter contre les effets secondaires des chimiothérapies. Cette étude décrit la structure et le mouvement du récepteur 5-HT3 de la sérotonine à différentes étapes de son cycle de fonctionnement.
Ce travail a été réalisé dans le cadre d'une collaboration internationale impliquant l'Institut de biologie structurale, l'Institut Pasteur, l’Université de Lorraine, l’Université de Copenhague, l’Université de l’Illinois et la société de biotechnologie Theranyx. Les scientifiques ont décrit le cycle d’activation du récepteur 5-HT3, appartenant à la famille des récepteurs de la sérotonine. Ces récepteurs sont bien connus et participent à divers processus biologiques et neurologiques tels que l'anxiété, l'appétit, l'humeur, les nausées. Les récepteurs 5-HT3 de la sérotonine sont présents dans le cerveau, ainsi que dans le système nerveux entérique, qui contrôle la fonction digestive.
Ce récepteur est la cible principale des médicaments contre la nausée et les vomissements induits par les chimiothérapies ou les radiothérapies. En fait, les produits chimiques utilisés dans le traitement du cancer déclenchent une élévation de la signalisation de la sérotonine, ce qui à son tour provoque l’ouverture du canal ionique du récepteur 5-HT3, engendrant des effets secondaires et sensations de nausées.
Ce n'est que récemment que ce récepteur a pu être étudié à l'échelle atomique, notamment grâce à la technique de cryo-microscopie électronique. Les scientifiques ont ainsi réussi à décrire le récepteur 5-HT3 dans quatre conformations différentes. D’abord en présence d’un médicament anti-émétique, le tropisetron, puis ensuite dans plusieurs conformations en présence de sérotonine.
Les données obtenues ouvrent la possibilité de préciser, avec un degré de détail sans précédent, les sites où se fixent les médicaments et d'en améliorer ainsi l'efficacité. Elles permettent également de mieux comprendre la localisation et l'effet des nombreuses mutations connues pour altérer la fonction de ce récepteur.
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Vidéo a : Vue générale du récepteur 5-HT3, composé de 5 sous-unités. La structure des sous-unités en rose et violet est représenté sous forme de sphère, alors que les données expérimentales sont représentées par une surface blanche pour les trois autres sous-unités.
© Hugues Nury
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Vidéo b : Vue du site de liaison de la sérotonine (représentée en vert), situé entre la sous-unité rose et la violette. Les données expérimentales de microscopie sont représentées par une surface translucide.
© Hugues Nury
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En savoir plus :
Conformational transitions of the serotonin 5-HT3 receptor
Polovinkin L, Hassaine G, Perot J, Neumann E,. Jensen A, Lefebvre S, Corringer P-J, Neyton J, Chipot C, Dehez F, Schoehn G, Nury H.
Nature 2018 Oct 31; https://doi.org/10.1038/s41586-018-0672-3