Comment les vieux axones attirent les cellules gliales pour être mangés.

Résultats scientifiques Neuroscience, cognition

Le cerveau de tous les animaux subit un remodelage neuronal, au cours du développement, essentiel à l’élimination des axones inutiles et à la formation d’un système nerveux précis et fonctionnel. Chez la drosophile, les axones des neurones les plus anciens du centre de la mémoire subissent, au moment de la métamorphose, un élagage indispensable à la mémoire de la mouche.  Dans cette étude publiée dans la revue Nature Communications, les scientifiques identifient Orion, un signal produit par les axones qui déclenche leur élimination par une armée de cellules gliales.

Le remodelage des neurones est un mécanisme fondamental nécessaire à la précision des connexions nerveuses et in fine à la fonction du système nerveux. Ce remodelage est conservé au cours du développement, des invertébrés aux mammifères. Un élagage aberrant peut induire, chez l’adulte, des maladies neurodégénératives. Chez la mouche drosophile, le centre de la mémoire ou corps pédonculés (CP) subit, à la métamorphose, un remodelage neuronal particulièrement visible par l’élagage de certains axones. Ce mécanisme est très précis car il n’intervient que sur certains neurones et que sur les portions distales de leurs axones. Cette étape d’élagage doit avoir lieu pour permettre la repousse des nouveaux axones qui vont connecter de nouvelles cibles dans le cerveau. Si cet élagage est bloqué au moment de la métamorphose, on obtient des mouches adultes qui ne peuvent plus former de mémoire à court terme.

Les astrocytes, des cellules gliales particulières, ont un rôle actif au cours du remodelage des neurones notamment en digérant les débris neuronaux. Il était déjà connu que ce processus de dégénérescence axonale des CP est dépendant de l’infiltration des astrocytes. Cependant, comment les astrocytes sont recrutés au niveau de ces axones au cours du développement du cerveau était tout à fait inconnu. A partir d’une mutagenèse chimique, et donc d’un crible sans biais préalable, les chercheurs ont isolé le gène orion impliqué dans le remodelage neuronal des CP. Le gène orion, qui n’avait jamais été décrit précédemment, est produit par les axones et est indispensable à l’infiltration des astrocytes dans les faisceaux des axones des CP. L’analyse fonctionnelle révèle que le manque de la protéine Orion entraine un défaut dans l’élimination des débris axonaux ainsi que dans l’élagage de certains axones. Le nom orion, donné au gène, est dû aux regroupements de débris brillants (marqués avec la GFP, une protéine fluorescente) qui sont observés chez les mutants et font penser à une constellation stellaire.

Orion assure sa fonction en étant sécrétée et possède certaines caractéristiques des chimiokines de mammifères. Les chimiokines sont une famille de cytokines chimiotactiques qui contrôlent la migration directionnelle des cellules. Particulièrement, au niveau du cerveau, les chimiokines sont impliquées dans la communication entre les neurones et les cellules gliales. En effet, Orion possède un motif protéique CX3C et des motifs de liaison aux glycosaminoglycanes (GAG). Le motif CX3C est impliqué chez les chimiokines dans la liaison du ligand à son récepteur, qui dans le cas d'Orion reste à découvrir, et l’association avec les GAG a une grande influence sur les interactions extracellulaires de la protéine. Les chimiokines sont apparues dans un ancêtre commun des vertébrés et bien que la chimiotaxie soit décrite chez les invertébrés, les chimiokines ne sont pas présentes chez la drosophile ni même chez les insectes. En conséquence, la découverte du rôle d’Orion, une « chemokine-like » impliquée dans le dialogue entre neurones et cellules gliales au cours du remodelage neuronal représente une contribution originale dans le domaine en ouvrant de nouvelles voies de recherche pouvant conduire, entre autres, à une meilleure compréhension des dégénérescences pathologiques.

L’hypothèse proposée est qu’Orion est le signal sécrété à partir des neurones qui déclenche l’infiltration des astrocytes dans les faisceaux axonaux des CP ainsi que l’engloutissement des débris axonaux par ces même astrocytes. La caractérisation des GAG ainsi que du récepteur glial se liant à Orion qui déclenchent l’activation des astrocytes sont les perspectives à court terme pour continuer cette étude.

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© Ana Boulanger & Jean-Maurice Dura
Figure :   On voit ici un faisceau axonal (GFP en vert) des corps pédonculés, centre de la mémoire chez la drosophile, dont les axones secrètent la protéine Orion (Myc en rouge) à leur extrémité. Orion sécrété permet aux axones d’être identifiés et détruits par les cellules gliales réceptrices. Cet élagage axonal est indispensable afin de permettre la repousse de nouveaux axones.
 

Pour en savoir plus :
Axonal chemokine-like Orion induces astrocyte infiltration and engulfment during mushroom body neuronal remodeling.
Boulanger A, Thinat C, Züchner S, Fradkin LG, Lortat-Jacob H, Dura JM.
Nat Commun. 2021 Mar 23. doi: 10.1038/s41467-021-22054-x.

Contact

Jean-Maurice Dura
DR CNRS à l'Institut de génétique humaine de Montpellier
Ana Boulanger
IR CNRS à l'Institut de génétique humaine de Montpellier

Laboratoire

Institut de génétique humaine-IGH (CNRS/Université de Montpellier)
141 rue de la Cardonille 34396 Montpellier Cedex 5