TOP3A, un acteur majeur du maintien des télomères dans les ostéosarcomes pédiatriques

Les ostéosarcomes de haut grade surviennent principalement chez les enfants et les adolescents. Leur traitement (à base de chimiothérapie) a très peu évolué au cours des dernières années et le pronostic demeure très mauvais.

Une majorité de ces ostéosarcomes possède une particularité qui les rend  différents de la plupart des autres cancers. Alors que la plupart des cellules cancéreuses vont s’affranchir de la barrière antiproliférative constituée par le raccourcissement des télomères en réactivant la télomérase, d’autres  types de tumeurs, dont certains ostéosarcomes, réparent leurs télomères en utilisant un mécanisme alternatif appelé ALT, basé sur la recombinaison homologue couplé à la réplication de l'ADN. Dans la plupart des tumeurs utilisant le ALT, étudiées jusqu’à présent, ce mécanisme particulier du maintien des télomères a été associé à l’inactivation d’un régulateur de la structure de la chromatine appelé ATRX, contribuant à associer un peu vite le mécanisme le ALT à l’inactivation d’ATRX.

Les scientifiques ont analysé le mécanisme de maintien des télomères au sein d’une cohorte d’ostéosarcomes pédiatriques de haut grade, non métastatiques et non prétraités. Ils ont découvert que les tumeurs ALT étaient porteuses soit d'une mutation de ATRX, soit d'une amplification de la région 17p11.2, les deux événements étant mutuellement exclusifs. L'amplification de la région 17p11.2 a été précédemment décrite dans les ostéosarcomes avec une fréquence élevée, mais le rôle de cette amplification dans le maintien des télomères n’a jamais été étudié. Dans cette région chromosomique, les scientifiques ont identifié comme la principale caractéristique génomique des tumeurs ALT une amplification du gène TOP3A, codant pour une enzyme – une topoismomérase - agissant sur la structure de l’ADN au sein d’un complexe » BLM/TOP3A/RIM1 (BLM) »,. Les analyses d'expression génétique ont révélé que TOP3A était surexprimée dans ces ostéosarcomes suggérant que la surexpression de TOP3A est une alternative à l'inactivation d'ATRX dans les ostéosarcomes pédiatriques de haut grade utilisant le ALT. Outre l'amplification de TOP3A, l’étude a révélé des altérations dans d'autres gènes qui ont été impliqués dans le mécanisme ALT révélant de nouvelles caractéristiques des tumeurs ALT. De façon intéressante, les tumeurs ALT surexpriment les histones canoniques de la région HIST1 créant créer un déséquilibre potentiel entre les histones canoniques et les variants d'histones, ce qui pourrait générer un stress réplicatif favorisant le mécanisme ALT.

L'hypothèse selon laquelle la surexpression de TOP3A facilite le ALT dans les d’ostéosarcomes a été confirmée par des expériences in vitro sur différentes lignées d’ostéosarcomes. Les scientifiques ont montré i) que la surexpression de TOP3A peut restaurer les caractéristiques du ALT dans des lignées dans lesquelles le gène ATRX a été restauré, et ii) que la réduction du niveau de TOP3A perturbe le phénotype ALT avec une augmentation concomitante des lésions de l’ADN au niveau des télomères. De plus, les lignées ALT  d’ostéosarcomes qui surexpriment TOP3A ont des niveaux plus élevés du complexe BLM aux télomères et montrent une synthèse accrue d’ADN caractéristique du mécanisme ALT.

La découverte que l'amplification/surexpression de TOP3A et l’inactivation d’ATRX s’excluent mutuellement dans les ostéosarcomes constitue un argument fort de l’implication de TOP3A dans l'oncogenèse. Ces résultats positionnent l’action de TOP3A au sein des télomères des tumeurs ALT comme un nouveau marqueur pronostique et une nouvelle cible thérapeutique potentielle dans le traitement des ostéosarcomes pédiatriques utilisant le ALT pour maintenir leurs télomères.

Pour en savoir plus :
TOP3A amplification and ATRX inactivation are mutually exclusive events in pediatric osteosarcomas using ALT.
de Nonneville A, Salas S, Bertucci F, Sobinoff AP, Adélaïde J, Guille A, Finetti P, Noble JR, Churikov D, Chaffanet M, Lavit E, Pickett HA, Bouvier C, Birnbaum D, Reddel RR, Géli V. EMBO Mol Med. 3 aout 2022. doi: 10.15252/emmm.202215859.