Le variant d’histone H2A.Z, un acteur majeur du renouvellement de l'intestin
Dans le noyau des cellules, au sein de la chromatine, l’ADN interagit avec de nombreuses protéines, notamment les histones et leurs variants, qui régulent l’accessibilité aux gènes et leur expression. Grâce à des modèles humains et murins, les chercheurs ont montré que le variant H2A.Z joue un rôle crucial dans le renouvellement de l’intestin. Cette étude ouvre une nouvelle voie de recherche sur les cellules souches intestinales et des pistes thérapeutiques pour les maladies de l'homéostasie intestinale. Cette étude a été publiée dans la revue Nature Communications.
Parallèlement à la génétique qui, depuis la découverte de l’ADN, a mis en lumière l’importance des mutations dans la transmission des caractères et l’apparition de certaines maladies, il est aujourd’hui évident que l’épigénétique - l’ensemble des mécanismes qui contrôlent l’expression des gènes sans altérer la séquence d’ADN - joue un rôle majeur dans le développement des différents organes, mais aussi dans leur fonctionnement et leur adaptation aux conditions de leur environnement. Des perturbations de ces mécanismes sont impliquées dans un grand nombre de maladies, qu’elles soient liées à une prolifération excessive des cellules (comme les cancers) ou à des défauts dans les fonctions ou la survie des cellules (inflammation, maladies dégénératives, …).
L’intestin des mammifères, dont l’épithélium se renouvelle en permanence pour faire face à de multiples agressions (bactéries, acidité, abrasion, …), est particulièrement sensible à toute perturbation des mécanismes qui régulent l’équilibre prolifération/différenciation de ses cellules. Dans cet article, les chercheurs ont identifié le variant d’histone H2A.Z comme un acteur majeur de cet équilibre (appelé « homéostasie »). En effet, lorsque cette protéine est présente dans la chromatine, elle empêche la fixation d’un facteur (CDX2) important pour l’expression des gènes spécifiques aux fonctions intestinales. Ceci se traduit par la réduction de production des enzymes qui participent à la digestion (sucrase, lactase) ou à la protection de l’intestin (mucines). Parallèlement à la limitation de ces fonctions, le variant H2A.Z favorise la prolifération des cellules et jouerait ainsi un rôle important dans le renouvellement des cellules souches ou peu différenciées.
Ces rôles de H2A.Z sont, d’ailleurs, étroitement liés à l’activité d’une voie de signalisation (la voie Wnt) qui permet, entre autres, le maintien de cellules souches et de leur niche au sein de l’épithélium intestinal. Grâce à différents modèles de cellules humaines, ainsi qu’à des souris modifiées pour ce gène, les chercheurs ont pu prouver que les processus mis en jeu par H2A.Z pourraient gouverner le renouvellement cellulaire de l’organe et être impliqués dans ses pathologies.
© Fabrice Escaffit (CC 4.0)
Pour en savoir plus :
The H2A.Z histone variant integrates Wnt signaling in intestinal epithelial homeostasis.
Rispal J, Baron L, Beaulieu J-F, Chevillard-Briet M, Trouche D, Escaffit F.
Nature Communications vol 10: 1827 (2019). DOI : 10.1038/s41467-019-09899-z