Un nouveau mécanisme contrôlant la progression du cancer ovarien
Figure : Schéma du mécanisme de régulation de l’expression de Dicer par NF90. Quand NF90 (en bleu) lie la tige-boucle du Pri-miR-3173, cela favorise l’expression de la protéine Dicer et bloque la maturation du miR-3173 menant à une faible prolifération ce© Jérome Barbier et Rosemary Kiernan

Un nouveau mécanisme contrôlant la progression du cancer ovarien

Résultats scientifiques

Le cancer de l’ovaire a la plus grande prévalence parmi les cancers gynécologiques dans le monde avec 200 000 nouveaux cas et 150 000 décès par an. Le principal problème de cette pathologie est la détection tardive menant à la formation de métastases et à une chimiorésistance. Dans une étude publiée le 21 mars 2018 dans le journal Cell Research, les chercheurs de l’Institut de génétique humaine ont découvert un nouveau mécanisme de régulation de l’expression de la protéine Dicer, mécanisme impliqué dans la progression du cancer ovarien. Cette découverte pourrait permettre la mise en place d’une nouvelle piste thérapeutique ainsi que celle d’un marqueur pronostique.

Les micro-ARN (miARN) sont de petits ARN non-codants d’une longueur de 18 à 22 nucléotides permettant de réguler finement le niveau des ARN messagers (ARNm). La protéine Dicer est une enzyme-clé dans la biogenèse de ces miARN.  Une diminution de son expression est souvent associée à un cancer agressif et invasif ainsi qu’à un faible taux de survie, notamment dans le cancer de l’ovaire. Cependant, la régulation de l’expression de Dicer est mal comprise.

Les chercheurs ont montré que la protéine NF90, qui est capable de lier l’ARN double brin, facilite l’expression de Dicer en bloquant la maturation d’un miARN, miR-3173, situé dans le premier intron de l’ARN pré-messager de DICER. Ils ont également déterminé que, de façon surprenante, le miR-3173 ciblait l’ARN messager de NF90 établissant ainsi une boucle amplificatrice de rétroaction qui contrôle l’expression de Dicer.

Les résultats indiquent dans plusieurs lignées cellulaires de cancer ovarien que la surexpression de NF90 diminue la prolifération et l’invasion tumorale. De plus, les chercheurs ont observé, in vivo, que cette surexpression diminue grandement la taille de la tumeur ovarienne ainsi que le nombre de métastases. A l’opposé, la surexpression du miR-3173 augmente la prolifération des cellules cancéreuses et le nombre de métastases dépendamment du niveau de NF90 et de Dicer.

Enfin, l’analyse des échantillons de tumeur ovarienne  a démontré qu’une faible expression de NF90 ainsi qu’un haut niveau du miR-3173 étaient associés à une plus grande agressivité tumorale (grade tumoral plus important) et à un faible taux de survie dans une cohorte de femmes atteintes d’un cancer ovarien.

Ces découvertes suggèrent qu’en facilitant l’expression de Dicer, NF90 pourrait agir comme un suppresseur de carcinome ovarien et permettent la création d’une nouvelle piste thérapeutique mimant l’effet de NF90.

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Figure : Schéma du mécanisme de régulation de l’expression de Dicer par NF90. Quand NF90 (en bleu) lie la tige-boucle du Pri-miR-3173, cela favorise l’expression de la protéine Dicer et bloque la maturation du miR-3173 menant à une faible prolifération cellulaire et peu de métastases. Lorsque la quantité de NF90 est diminuée, le complexe du Microprocessor composé de Dgcr8 et Drosha (en rouge) se fixe sur la tige-boucle du Pri-miR-3173 diminuant le niveau de Dicer et augmentant la quantité du miR-3173. Le miR-3173 cible l’ARNm de NF90 établissant ainsi une boucle amplificatrice de rétrocontrôle. Cela conduit à une augmentation de la prolifération cellulaire et du nombre de métastase.
© Jérome Barbier et Rosemary Kiernan

 

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Rosemary Kiernan
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