Quand la réponse p53 se grippe…
Les virus influenza, responsables de la grippe, détournent un grand nombre de machineries cellulaires de l’hôte pour mener leur cycle infectieux. L’étude de ces multiples interactions entre virus et cellules est indispensable pour mieux comprendre les mécanismes d’infection et identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques. Cette étude, publiée dans Journal of Virology, a mis en lumière un nouveau mécanisme de détournement viro-induit du facteur de transcription p53.
Les virus influenza constituent un problème majeur de santé publique, avec un impact important sur les populations à risque, lors d’épidémies saisonnières. De nombreuses équipes de recherche s’intéressent aux interactions entre les virus influenza et la cellule hôte, afin de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents lors de l’infection. Les virus influenza sont connus pour moduler la réponse de la cellule cible afin de favoriser leur réplication, et ainsi échapper à la réponse immune. Pour y parvenir, les virus influenza possèdent une protéine non-structurale nommée NS1, véritable « couteau-suisse », qui joue un rôle central dans la modulation de la réponse antivirale, mais aussi la régulation de plusieurs voies de signalisation, via son interaction avec différentes protéines cellulaires. L’une de ces protéines, p53, est une protéine régulatrice centrale impliquée dans un très grand nombre de mécanismes cellulaires, comme la régulation du cycle cellulaire, l’apoptose ou encore la sénescence. Ce facteur de transcription, dont on célèbre cette année les 40 ans de la découverte, a majoritairement été étudié dans le domaine de l’oncologie et des virus oncogènes. Cependant, on sait que p53 est également impliqué dans le contrôle des infections virales, tous les virus ayant développé une large palette de stratégies différentes pour moduler/détourner les fonctions de p53, et ce pour se répliquer de manière optimale dans la cellule hôte.
Après avoir précédemment montré que la stabilité et l’activité transcriptionnelle de p53 était finement modulée au cours de l’infection par les virus influenza, avec l’implication de la protéine virale NS1 à différents niveaux, les chercheurs, en collaboration avec des équipes de recherche du CRCL (Lyon), de l’université Laval (Québec) et de l’université de Dundee (UK), ont mis en évidence un nouveau mécanisme de détournement viro-induit des fonctions de p53. En combinant des approches de virologie classique et de biologie cellulaire, et en utilisant des outils initialement développés pour l’étude de p53 dans les cancers, ils ont démontré le rôle de la protéine virale NS1 dans la modulation de l’épissage du gène TP53, via le facteur cellulaire CPSF4. Cette modulation viro-induite des isoformes de p53 issues de l'épissage a pour conséquence une modulation de l'activité transcriptionnelle de p53, et notamment la réponse antivirale de type Interféron. Ces travaux ouvrent de nouvelles perspectives de recherche pour mieux comprendre la biologie des virus influenza.
Figure : Lors de l’infection, la protéine virale NS1 inhibe l’activité transcriptionnelle de p53 via son interaction avec p53, mais également par la modulation de l’épissage de TP53, en affectant les fonctions du facteur cellulaire CPSF4, au niveau des mécanismes d’épissage et de la maturation des ARNm. En conséquence, la modulation du ratio des isoformes de p53 a un impact sur l’activité transcriptionnelle de p53, et notamment sur la régulation de nombreux gènes impliqués dans la réponse antivirale.
En savoir plus
The non-structural NS1 protein of influenza viruses modulates TP53 splicing through the host factor CPSF4.
Dubois J, Traversier A, Julien T, Padey B, Lina B, Bourdon JC, Marcel V, Boivin G, Rosa-Calatrava M, Terrier O.
J Virol. 2019 Jan 16. pii: JVI.02168-18. doi: 10.1128/JVI.02168-18.